Lamivudine

Lamivudine (3TC) là một thuốc kháng Retrovirus có tác dụng điều trị và phòng ngừa HIV/AIDS. Hoạt chất này được đưa vào sử dụng cuối năm 1995 và thực sự trở thành niềm hy vọng đối với bệnh nhân mắc HIV. Trong bài viết này, nhà thuốc ITP Pharma xin gửi đến các bạn những thông tin chi tiết nhất về hoạt chất này.

1, Thông tin hoạt chất Lamivudine

1.1, Lịch sử ra đời

Khi số ca HIV/AIDS tăng chóng mặt vào những năm 1980, AZT là lựa chọn duy nhất để ngăn chặn căn bệnh này. Tuy nhiên, thuốc có một nhược điểm là bệnh nhân phải chịu các tác dụng phụ như tổn thương tủy xương, thiếu máu và cực kỳ đau đớn. Quan trọng hơn, một tỷ lệ lớn bệnh nhân bị kháng thuốc chỉ sau một năm điều trị.

Giáo sư hóa dược McGill Bernard Belleau hiểu ra rằng phải tìm kiếm một giải pháp khác thay thế cho AZT. Thông qua việc nghiên cứu về các dẫn xuất của đường đơn, ông đã thành công trong việc tổng hợp Lamivudine (còn được gọi là 3TC), một hợp chất có thể ngăn cản tốc độ nhân lên của HIV và giảm tác dụng phụ của AZT. Phát hiện này được cho là đã cứu sống hàng triệu người và biến căn bệnh AIDS từ một bản án tử hình thành một căn bệnh mãn tính. Cho đến hiện tại, Lamivudine vẫn là nền tảng của các liệu pháp điều trị HIV/AIDS.

1.2, Cấu trúc hóa học

Lamivudine có công thức phân tử C₈H₁₁N₃O₃S với tên IUPAC (2R-cis) 4-Amino-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidinone. Dưới đây là cấu trúc hóa học của hoạt chất này.

Lamivudine là đồng phân tả tuyền (-) của hỗn hợp Racemic BCH-189. Đồng phân này được cho là có tác dụng mạnh hơn gấp 2-3 lần đồng phân hữu tuyền (+) trong hỗn hợp Racemic. Do vậy mà Lamivudine được lựa chọn phân lập để sử dụng chứ không sử dụng cả hỗn hợp Racemic.

Lamivudine được tổng hợp theo quy trình cải tiến dưới đây:

2, Dược lực học hoạt chất Lamivudine

2.1, Phổ và cơ chế tác dụng

Lamivudin có tác dụng trên cả 2 typ HIV (HIV-1, HIV-2) và virus HBV (viêm gan B).

Khi vào cơ thể, Lamivudin được phosphoryl hóa bởi các kinase nội bào thành chất có hoạt tính là Lamivudin-5’-triphosphate (3TC-TP).

Nhờ đó mà 3TC-TP mang cấu trúc gần giống với Deoxycytidine triphosphate là cơ chất của HIV reverse transcriptase nên 3TC-TP cạnh tranh với Deoxycytidine triphosphate và ức chế sự tổng hợp DNA của virus. Đặc biệt Lamivudin lại có độc tính rất thấp đối với tế bào người.

2.3, Cơ chế đề kháng

Lamivudine rất dễ bị kháng thuốc. Sự kháng thuốc này xảy ra là do đột biến về Reverse Transcriptase, làm giảm hoạt tính của Lamivudine hơn 100 lần và làm mất khả năng kháng virus trên bệnh nhân. Những chủng HIV kháng lamivudin là chủng M184I (methionin ở codon 184 bị isoleucin thay thế) và M184V (methionin ở codon 184 vị valin thay thế) của Reverse Transcriptase.

HIV type 1 kháng lại Lamivudine nhờ sự thay đổi thứ tự của axit amin M184V gần vị trí hoạt động của Reverse Transcriptase. Chủng đột biến này xuất hiện cả invitro và ở bệnh nhân nhiễm HIV typ 1 khi điều trị bằng Lamivudine. Các chủng đột biến M184V này làm giảm mạnh hoạt tính của lamivudine.

Các thử nghiệm in vitro (1) đã phát hiện ra các chủng virus kháng AZT có thể trở nên nhạy cảm với AZT khi chúng đồng thời cũng kháng Lamivudine. Tuy nhiên, cơ chế của phát hiện này cho đến nay vẫn chưa được sáng tỏ.

Kết quả của các thử nghiệm in vitro gợi ý về việc tiếp tục sử dụng Lamivudine trong phác đồ phối hợp dù virus đã kháng thuốc. Việc này có thể thúc đẩy hoạt tính kháng vi rút của thuốc còn lại (có thể do khả năng hoạt động của vi rút bị suy giảm). Tuy nhiên mối liên quan này của những phát hiện này không được kiểm chứng trên lâm sàng. Thật vậy, dữ liệu lâm sàng hiện nay rất hạn chế và chưa có bất kỳ kết luận nào đáng tin cậy trong lĩnh vực này. Trong mọi trường hợp, việc sử dụng thuốc ức chế men sao chép ngược (NRTI) luôn được ưu tiên hơn là duy trì điều trị bằng Lamivudine. Do đó, việc sử dụng Lamivudine chỉ nên được cân nhắc trong trường hợp không có sẵn NRTI.

Các chủng đột biến kháng thuốc trên enzyme Polymerase cũng xuất hiện khi điều trị viêm gan B mạn tính bằng lamivudin sau một thời gian (2). Những chủng HBV đột biến kháng thuốc là M552V (methionin ở codon 552 bị valin thay) và M552I (methionin bị isoleucin thay). Mặc dù xuất hiện kháng thể anti-HBe nhưng ADN-HBV lại tăng cao sau khi ngừng lamivudin và ALT lại tăng, bệnh tái phát. Tỷ lệ virus đột biến kháng thuốc sau 1 năm dùng thuốc là 24%, sau 2 năm là 40%, sau 3 năm là 55%.

3, Dược động học hoạt chất Lamivudine

3.1, Hấp thu

Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa; nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 0,5–2 giờ.

Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén và dung dịch uống là tương tự nhau (tương ứng là 86 và 87%) ở người lớn. So sánh dược động học của phác đồ Lamivudine một lần/ngày (viên 300mg x 1 lần/ngày) hoặc phác đồ Lamivudine 2 lần/ngày (viên nén 150 mg x 2 lần / ngày) ở người trưởng thành khỏe mạnh cho thấy AUC tương tự ở cả hai phác đồ. Phác đồ 2 lần/ngày có nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn 66% và nồng độ đáy thấp hơn 53% so với phác đồ điều trị một lần mỗi ngày.

Sinh khả dụng tuyệt đối ở trẻ em thấp hơn người lớn; sinh khả dụng tương đối của dung dịch uống thấp hơn so với viên nén xấp xỉ 40%. Mức độ hấp thu thấp hơn được phát hiện ở bệnh nhi dùng thuốc dạng dung dịch có thể do tương tác giữa Lamivudine và các dung dịch dùng cùng có chứa Sorbitol (ví dụ: dung dịch uống abacavir). Ở bệnh nhi nhiễm HIV typ 1 từ 3 tháng đến 12 tuổi, AUC của phác đồ Lamivudine một lần mỗi ngày tương tự như phác đồ hai lần mỗi ngày. Tuy nhiên, phác đồ một lần mỗi ngày có nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn khoảng 80–90% với so với phác đồ 2 lần/ngày.

Thức ăn ảnh hưởng rất ít tới mức độ hấp thu của Lamivudine nhưng sẽ ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu.

3.2, Phân bố

Thể tích phân bố của Lamivudine là 1,3 lít/kg. Tỷ lệ liên kết protein huyết tương vào khoảng 36%. Thuốc phân bố vào dịch não tủy với nồng độ từ 5,6–30,9% nồng độ trong huyết tương ở người nhiễm HIV.

Thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, thuốc cũng có thể đi qua nhau thai và được phân phối vào máu cuống rốn và nước ối. Nồng độ trong nước ối thường cao gấp hai lần so với nồng độ trong huyết thanh của người mẹ.

3.3, Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa khá ít trong cơ thể người; bước chuyển hóa duy nhất được biết đến là quá trình trans-sulfoxide. Thuốc không bị chuyển hóa bởi các isoenzyme CYP.

Trong nội bào, Lamivudine được phosphoryl hóa bởi các enzym tế bào thành chất có hoạt tính 5′-triphosphate.

3.4, Thải trừ

Thuốc có chu kì bán thải từ 5-7h, riêng đối với trẻ nhỏ từ 4 tháng đến 14 tuổi bị HIV thì chu kỳ chỉ có 2h.

Phần lớn thuốc được thải trừ dưới dạng không chuyển hóa qua nước tiểu. Trong vòng 24 giờ, khoảng 5% liều uống bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa trans-sulfoxide.

4, Chỉ định

Điều trị nhiễm HIV

Lamivudine phối hợp cùng với các thuốc kháng retrovirus khác được chỉ định trong điều trị nhiễm HIV-1 ở người trưởng thành và trẻ nhỏ. Những thuốc kháng retrovirus khác có thể là thuốc ức chế men sao chép ngược (NRTI), thuốc ức chế chuyển chuỗi tích hợp HIV (INSTI), chất ức chế men sao chép ngược HIV không nucleoside (NNRTI), hoặc chất ức chế protease HIV (PI).

Đối với điều trị khởi đầu ở người trưởng thành nhiễm HIV chưa kháng thuốc, tiền chất Tenofovir (Tenofovir Alafenamide hoặc Tenofovir Disoproxil Fumarate) và Lamivudine là phối hợp kép NRTI được ưu tiên sử dụng trong hầu hết các phác đồ. Abacavir và Lamivudine cũng là một phối hợp kép NRTI được khuyến nghị để sử dụng trong một số phác đồ điều trị khởi đầu, nhưng chỉ sử dụng trong những phác đồ âm tính với HLA-B.

Đối với điều trị khởi đầu ở trẻ sơ sinh và trẻ em <12 tuổi (chưa dùng thuốc ARV), Zidovudine và Lamivudine là một phối hợp kép NRTI được ưu tiên sử dụng.

Abacavir và Lamivudine là một phối hợp NRTI được ưu tiên ở bệnh nhi ≥ 3 tháng tuổi âm tính với HLA-B, bao gồm cả trẻ ≥12 tuổi. Trong những trường hợp đặc biệt, Tenofovir và Lamivudine có thể được sử dụng cùng với các thuốc kháng retrovirus khác trong phác đồ điều trị ban đầu ở trẻ em ≥2 tuổi và thanh thiếu niên có SMR từ 1 đến 2.

Phối hợp kép NRTI của Zidovudine và Lamivudine không được khuyên dùng cho các phác đồ điều trị khởi đầu ở phụ nữ mang thai nhưng được khuyến cáo như một phối hợp kép NRTI thay thế (không phải ưu tiên) đối với phác đồ điều trị khởi đầu ở phụ nữ có thai chưa sử dụng thuốc ARV.

Phối hợp kép NRTI của Didanosine và Lamivudine không được khuyến dùng cho phác đồ ARV khởi đầu ở người trưởng thành (hiệu quả kháng virus kém, thực tiễn lâm sàng hạn chế, độc tính của didanosine). Tuy nhiên phối hợp này có thể được xem xét trong các trường hợp đặc biệt đối với các phác đồ điều trị khởi đầu ở trẻ em ≥2 tuổi và thanh thiếu niên có SMR từ 1-2.

Phối hợp kép NRTI của Stavudine và Lamivudine không được khuyến cáo cho phác đồ ARV khởi đầu (do có độc tính mạnh).

Sử dụng thuốc có công thức bào chế phối hợp cố định hàm lượng Lamivudine/Zidovudine có thể sử dụng cho người trưởng thành và bệnh nhi nặng ≥30 kg khi phối hợp NRTI kép của Zidovudine và Lamivudine được chỉ định. Và hoàn toàn có thể sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Sử dụng thuốc có công thức bào chế phối hợp cố định hàm lượng Abacavir/Lamivudine có thể sử dụng cho người trưởng thành và bệnh nhi nặng ≥25 kg khi phối hợp kép NRTI của Abacavir và Lamivudine được chỉ định. Và hoàn toàn có thể sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Sử dụng thuốc có công thức bào chế phối hợp cố định hàm lượng Abacavir/Lamivudine/Zidovudine có thể sử dụng cho người trưởng thành và bệnh nhi nặng ≥40 kg. Có thể sử dụng một mình như một phác đồ điều trị hoàn chỉnh hoặc kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Sử dụng thuốc có công thức bào chế phối hợp cố định hàm lượng Abacavir/Dolutegravir/Lamivudine có thể sử dụng một mình như một phác đồ điều trị hoàn chỉnh hoặc kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác cho người trưởng thành và bệnh nhi nặng ≥40 kg.

Kết hợp ba NRTI gồm Abacavir, Lamivudine và Zidovudine không được khuyến cáo ở những bệnh nhân chưa từng sử dụng thuốc ARV (hoạt tính kháng retrovirus kém hơn).

Kết hợp ba NRTI bộ ba gồm Abacavir, Lamivudine và Tenofovir không được khuyến cáo bất cứ lúc nào (tỷ lệ điều trị thất bại cao).

Dự phòng lây nhiễm HIV từ mẹ sang con (khi sinh đẻ)

Đối với phụ nữ có thai nhiễm HIV sắp sinh con: Phải sử dụng các phác đồ điều trị bằng nhiều loại thuốc kháng vi rút để điều trị nhiễm HIV ở phụ nữ mang thai và dự phòng lây truyền HIV cho con. Ngoài ra, để giảm hơn nữa nguy cơ lây truyền HIV từ mẹ sang con, khuyến cáo phụ nữ nhiễm HIV mang thai có mức RNA HIV-1 huyết tương> 1000 bản sao / mL (hoặc mức RNA HIV-1 không xác định) gần sinh được tiêm Zidovudine IV khi bắt đầu chuyển dạ (hoặc 3 giờ trước khi sinh mổ theo lịch trình) và tiếp tục cho đến khi sinh (trừ khi có chống chỉ định). Lamivudine và Zidovudine là một phối hợp kép NRTI để sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác để điều trị nhiễm HIV-1 cho phụ nữ mang thai, nhưng không phải là thành phần của phác đồ điều trị dự phòng lây nhiễm HIV từ mẹ sang con.

Đối với trẻ sơ sinh phơi nhiễm với HIV: Khuyến cáo rằng tất cả trẻ sơ sinh được sinh ra từ phụ nữ nhiễm HIV (trẻ sơ sinh phơi nhiễm với HIV) được điều trị bằng thuốc kháng vi-rút bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi sinh (trong vòng 6–12 giờ) và tiếp tục trong 4–6 tuần. Lựa chọn phác đồ dự phòng ARV hoặc phác đồ điều trị HIV dựa trên khả năng lây truyền HIV từ mẹ sang con. Trẻ sơ sinh phơi nhiễm với HIV có nguy cơ nhiễm HIV thấp (là trẻ sinh ra từ người mẹ đang được điều trị theo phác đồ kháng vi-rút gồm nhiều loại thuốc được khuyến nghị trong thời kỳ mang thai với khả năng ức chế vi-rút tốt khi gần sinh và người mẹ hoàn toàn tuân thủ chế độ điều trị) có thể sử dụng một phác đồ dự phòng Zidovudine 4 tuần dùng đơn độc. Trẻ sơ sinh phơi nhiễm với HIV có nguy cơ nhiễm HIV cao hơn (ví dụ, những trẻ sinh ra từ phụ nữ nhiễm HIV không được tiêm thuốc kháng retrovirus trước sinh hoặc trong khi sinh, chỉ được dùng thuốc kháng retrovirus trong thời kỳ sinh đẻ hoặc được dùng thuốc kháng retrovirus trước và sau sinh nhưng chưa đạt ức chế virut >2000 bản sao/ml) nên sử dụng phác đồ dự phòng gồm 2 thuốc (dự phòng Zidovudine 6 tuần và Nevirapine 3 liều). Ngoài ra, những trẻ có nguy cơ cao nhất có thể sử dụng phác đồ điều trị HIV gồm 3 loại thuốc Zidovudine, Lamivudine và Nevirapine.

Dự phòng sau phơi nhiễm nghề nghiệp với HIV (PEP)

Điều trị dự phòng HIV sau phơi nhiễm nghề nghiệp (PEP) được dùng đối với nhân viên y tế và những người khác bị phơi nhiễm qua vết thương qua da (ví dụ, kim tiêm, vết cắt bằng vật sắc nhọn) hoặc màng nhầy hoặc da (ví dụ: nứt nẻ, trầy xước, viêm da) tiếp xúc với máu, mô hoặc các chất dịch cơ thể khác có thể chứa HIV.

USPHS khuyến nghị phác đồ 3 thuốc gồm Raltegravir kết hợp với Emtricitabine và Tenofovir DF là phác đồ ưu tiên cho PEP sau khi phơi nhiễm HIV nghề nghiệp. Phác đồ thay thế là phối hợp kép NRTI gồm Tenofovir DF và Lamivudine hoặc Lamivudine và Zidovudine.

Dự phòng sau phơi nhiễm HIV do lây nhiễm (nPEP)

Điều trị dự phòng sau phơi nhiễm HIV do lây nhiễm (nPEP) được dùng với những người tiếp xúc với máu, dịch tiết sinh dục hoặc các chất dịch cơ thể có khả năng lây nhiễm khác có thể chứa HIV khi sự phơi nhiễm đó có nguy cơ lây truyền HIV cao.

Khi nPEP được chỉ định cho người lớn và thanh thiếu niên ≥13 tuổi có chức năng thận bình thường, phác đồ ưu tiên là Raltegravir hoặc Dolutegravir được sử dụng kết hợp với Emtricitabine và Tenofovir DF. Phác đồ nPEP ưu tiên ở người lớn và thanh thiếu niên ≥13 tuổi bị suy giảm chức năng thận (Clcr ≤59 mL / phút) là Raltegravir hoặc Dolutegravir được sử dụng cùng với Zidovudine và Lamivudine.

Điều trị viêm gan B mãn tính

Lamivudine không phải là thuốc kháng vi-rút được khuyến cáo để điều trị HBV mạn tính (do tỷ lệ kháng Lamivudine cao). Bắt buộc phải sử dụng Lamivudine cùng các thuốc kháng virus khác.

5, Hướng dẫn sử dụng thuốc

5.1, Cách dùng

Lamivudine có thể uống sau ăn hoặc lúc đói đều được. Nên uống thuốc vào cùng một thời điểm trong ngày khi sử dụng kéo dài.

Nên sử dụng dạng viên nén, viên nang. Trong trường hợp bệnh nhân là trẻ sơ sinh hoặc không có khả năng nuốt dễ dàng thì có thể sử dụng dạng uống.

Không được bẻ viên nén khi chưa có yêu cầu của bác sĩ.

5.2, Liều dùng

5.2.1, Đối với trẻ sơ sinh và người dưới 18 tuổi

Điều trị nhiễm HIV

Liều cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ: khuyên dùng 2 mg/kg x 2 lần/ngày ở trẻ sơ sinh <4 tuần tuổi và 4 mg/kg (lên đến 150 mg) x 2 lần/ngày ở trẻ >4 tuần tuổi. Duy trì điều trị trong 4 tuần.

Trẻ em ≥ 3 tháng tuổi: 5 mg/kg x 2 lần/ngày hoặc 10 mg/kg x 1 lần/ngày (tối đa 300 mg / ngày). Duy trì điều trị trong 4 tuần.

Lamivudine ở bệnh nhi ≥ 3 tháng tuổi có cân nặng ≥14 kg: Liều lượng khuyến cáo dựa trên cân nặng (xem Bảng 1 và Bảng 2).

Liều dùng cho người dưới 18 tuổi: Khuyên dùng 4 mg/kg (lên đến 150 mg) hai lần mỗi ngày ở những người cân nặng <25 kg và 150 mg hai lần mỗi ngày hoặc 300 mg một lần mỗi ngày ở những người nặng ≥ 25 kg.

Viên nén cố định hàm lượng Lamivudine/Zidovudine cho trẻ em và thanh thiếu niên nặng ≥30 kg: 1 viên (lamivudine 150 mg và zidovudine 300 mg) hai lần mỗi ngày.

Viên nén cố định hàm lượng Abacavir/Lamivudine/Zidovudine cho trẻ em và thanh thiếu niên nặng ≥40 kg: 1 viên (Abacavir 300 mg, Lamivudine 150 mg, và Zidovudine 300 mg) hai lần mỗi ngày.

Viên nén cố định hàm lượng Abacavir/Dolutegravir/Lamivudine cho trẻ em và thanh thiếu niên nặng ≥40 kg: 1 viên (Abacavir 600 mg, Dolutegravir 50 mg, và Lamivudine 300 mg) một lần mỗi ngày.

Dự phòng HIV ở trẻ sơ sinh được sinh ra từ phụ nữ nhiễm HIV

Chế độ điều trị HIV khuyến nghị được sử dụng cho trẻ sơ sinh phơi nhiễm với HIV có nguy cơ lây nhiễm HIV cao nhất bao gồm Zidovudine, Lamivudine và Nevirapine bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi sinh (trong vòng 6-12 giờ).

Liều Lamivudine: 2 mg/kg x 2 lần/ngày cho trẻ sơ sinh dưới 4 tuần tuổi và 4 mg/kg x 2 lần/ngày cho trẻ từ 4–6 tuần tuổi. Khuyến cáo nên tiếp tục chế độ điều trị theo phác đồ 3 thuốc trong 6 tuần.

Viêm gan B mãn tính

Liều Lamivudine ở trẻ em và thanh thiếu niên ≥2 tuổi (viên nén 100 mg hoặc dung dịch uống chứa 5 mg / mL): 3 mg / kg (tối đa 100 mg) một lần mỗi ngày.

5.2.2, Người trưởng thành (>18 tuổi)

Điều trị nhiễm HIV

Liều Lamivudine: 150 mg x 2 lần / ngày hoặc 300 mg x 1 lần / ngày.

Viên nén cố định hàm lượng Lamivudine/Zidovudine ở người lớn cân nặng ≥30 kg: 1 viên (Lamivudine 150 mg và Zidovudine 300 mg) hai lần mỗi ngày.

Viên nén cố định hàm lượng Abacavir/Lamivudine: 1 viên (Abacavir 600 mg và Lamivudine 300 mg) một lần mỗi ngày.

Viên nén cố định hàm lượng Abacavir/Lamivudine/Zidovudine ở người lớn nặng ≥40 kg: 1 viên (Abacavir 300 mg, Lamivudine 150 mg và Zidovudine 300 mg) hai lần mỗi ngày.

Viên nén cố định hàm lượng Abacavir/Dolutegravir /Lamivudine ở người lớn nặng ≥40 kg: 1 viên (600 mg Abacavir, 50 mg Dolutegravir và 300 mg Lamivudine) một lần mỗi ngày.

Dự phòng sau phơi nhiễm nghề nghiệp với HIV (PEP)

Liều Lamivudine: 300 mg x 1 lần/ngày. Có thể dùng liều 150 mg x 2 lần/ngày. Điều trị trong 4 tuần và sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Viên nén cố định hàm lượng Lamivudine/Zidovudine: 1 viên (Lamivudine 150 mg và Zidovudine 300 mg) x 2 lần / ngày. Sử dụng kết hợp với INSTI, NNRTI hoặc PI được khuyến khích.

Dự phòng sau phơi nhiễm HIV do lây truyền (nPEP)

Bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt (trong vòng 72 giờ) sau khi phơi nhiễm HIV trong 28 ngày. Liều Lamivudine 300 mg x 1 lần/ngày hoặc liều 150 mg x 2 lần/ngày.

Viêm gan B mãn tính

Liều Lamivudine (viên nén 100 mg hoặc dung dịch uống chứa 5 mg / mL): 100 mg x 1 lần / ngày.

6, Lưu ý khi sử dụng

Lamivudine không được khuyến khích sử dụng đơn độc.

Sự gia tăng cân và tăng nồng độ lipid, glucose trong máu có thể xảy ra trong khi điều trị bằng thuốc Lamivudine. Những thay đổi như vậy một phần có thể liên quan đến chế độ ăn và phong cách sống. Đối với nồng độ lipid, đã một số trường hợp có bằng chứng về ảnh hưởng đến tác dụng điều trị. Trong khi đối với việc tăng cân thì không có bằng chứng chắc chắn nào liên quan đến tác dụng điều trị nhưng liều của thuốc lại phụ thuộc vào cân nặng. Nên kiểm tra thường xuyên nồng độ lipid máu và theo dõi cân nặng thường xuyên để tùy chỉnh liều phù hợp.

Việc ngừng sử dụng Lamivudine có thể dẫn đến đợt cấp của viêm gan B mạn tính.

Tỷ lệ ức chế virus thấp hơn và kháng virus thường xuyên hơn đã được báo cáo ở trẻ em dùng Lamivudine dạng dung dịch so với trẻ dùng dạng viên nén. Tốt nhất nên sử dụng Lamivudine dạng viên nén cho trẻ nếu có thể.

7, Ảnh hưởng của Lamivudine trên đối tượng đặc biệt

Người lớn tuổi: Không có nhiều thông tin cụ thể. Nên chăm sóc đặc biệt ở nhóm tuổi này do những thay đổi liên quan đến tuổi như giảm chức năng thận và thay đổi các thông số huyết học.

Suy thận: Nồng độ Lamivudine tăng ở bệnh nhân suy thận vừa – nặng do giảm độ thanh thải. Do đó, nên điều chỉnh liều, sử dụng Lamivudine dạng dung dịch uống cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 ml / phút. Liều dùng cũng được hiệu chỉnh theo độ thanh thải creatinin theo bảng:

Thông tin về việc sử dụng Lamivudine ở trẻ em bị suy thận còn rất hạn chế. Dựa trên giả định rằng độ thanh thải creatinin và độ thanh thải Lamivudin có tương quan như nhau ở trẻ em cũng như ở người lớn, khuyến cáo rằng liều lượng ở trẻ em bị suy thận được giảm theo độ thanh thải creatinin của chúng theo tỷ lệ tương tự như ở người lớn. Dung dịch uống Lamivudine 10 mg/mL có thể là công thức thích hợp nhất để đạt được liều khuyến cáo ở trẻ em suy thận từ 3 tháng tuổi trở lên và cân nặng dưới 25kg. Liều lượng khuyến nghị như dưới bảng:

Suy gan: Thông tin thu được ở bệnh nhân suy gan vừa đến nặng cho thấy dược động học của Lamivudine không bị ảnh hưởng đáng kể bởi rối loạn chức năng gan. Dựa trên những dữ liệu này, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng trừ khi có suy thận kèm theo.

8, Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo của Lamivudine bao gồm nhức đầu, buồn nôn, khó chịu, mệt mỏi, các dấu hiệu và triệu chứng ở mũi, nhiễm trùng đường hô hấp, khó chịu ở họng và amidan, khó chịu ở bụng và đau, nôn mửa, tiêu chảy và ho. Chi tiết các tác dụng phụ được liệt kê dưới bảng sau:

9, Nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

Trong các thử nghiệm lâm sàng (3), Lamivudine kết hợp với Zidovudine đã được chứng minh là làm giảm tải lượng virus HIV-1 và tăng số lượng tế bào CD4. Dữ liệu kết quả lâm sàng chỉ ra rằng Lamivudine kết hợp với Zidovudine sẽ làm giảm đáng kể nguy cơ tiến triển của bệnh và tử vong.

Bằng chứng từ các nghiên cứu lâm sàng (4) cho thấy Lamivudine cộng với Zidovudine làm chậm sự xuất hiện của các chủng đột biến kháng Zidovudine ở những người không điều trị ARV trước đó.

Lamivudine đã được sử dụng rộng rãi như một thành phần của liệu pháp phối hợp với các thuốc kháng vi rút khác cùng nhóm (NRTI) hoặc các nhóm khác nhau (PI, thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleoside). Bằng chứng thử nghiệm lâm sàng từ bệnh nhân nhi dùng Lamivudine với các thuốc kháng retrovirus khác (Abacavir, Nevirapine/Efavirenz hoặc Zidovudine) đã cho thấy rằng tình trạng chống kháng thuốc ở bệnh nhân trẻ em tương tự như ở người lớn. Trẻ em dùng dung dịch uống Lamivudine đồng thời với các dung dịch uống kháng vi-rút khác trong các thử nghiệm lâm sàng đã phát triển tình trạng kháng vi-rút thường xuyên hơn trẻ dùng viên nén.

Điều trị bằng nhiều loại thuốc kháng vi rút có chứa Lamivudine đã được chứng minh là có hiệu quả ở những bệnh nhân chưa nhiễm vi rút cũng như ở những bệnh nhân có vi rút chứa các đột biến M184V.

Mối quan hệ giữa tính nhạy cảm trong ống nghiệm của HIV với Lamivudine và đáp ứng lâm sàng với phác đồ chứa Lamivudine vẫn đang được nghiên cứu thêm. Lamivudine chưa được nghiên cứu cụ thể ở bệnh nhân HIV đồng nhiễm HBV.

Lamivudine với liều 100 mg x 1 lần / ngày cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm HBV mãn tính. Tuy nhiên, để điều trị nhiễm HIV, chỉ dùng Lamivudine liều 300 mg mỗi ngày (kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác) đã được chứng minh là có hiệu quả. Liều một lần mỗi ngày (300 mg một lần một ngày): một nghiên cứu lâm sàng (5) đã chứng minh sự không thua kém giữa Lamivudine một lần một ngày và Lamivudine hai lần một ngày. Những kết quả này thu được trong một quần thể chưa từng sử dụng thuốc kháng vi rút, chủ yếu bao gồm những bệnh nhân nhiễm HIV không có triệu chứng.

Một so sánh ngẫu nhiên giữa chế độ điều trị bao gồm dùng Abacavir và Lamivudine một lần mỗi ngày với hai lần mỗi ngày đã được thực hiện trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, có đối chứng trên bệnh nhân nhi nhiễm HIV (6). 1206 bệnh nhi từ 3 tháng đến 17 tuổi tham gia thử nghiệm và được dùng liều theo khuyến nghị về liều lượng theo cân nặng trong hướng dẫn điều trị của Tổ chức Y tế Thế giới (Điều trị ARV nhiễm HIV ở trẻ sơ sinh và trẻ em, 2006). Sau 36 tuần theo phác đồ bao gồm Abacavir và Lamivudine hai lần mỗi ngày, 669 đối tượng đủ điều kiện được chọn ngẫu nhiên để tiếp tục dùng hai lần mỗi ngày hoặc chuyển sang abacavir và lamivudine một lần mỗi ngày trong ít nhất 96 tuần. Đáng lưu ý, từ nghiên cứu này, dữ liệu lâm sàng không bao gồm trẻ em dưới một tuổi. Kết quả được tóm tắt trong bảng dưới đây:

10, Chống chỉ định

Không dùng thuốc cho người mẫn cảm với bất kì thành phần nào của thuốc.

11, Tương tác thuốc

Một số tương tác thuốc nghiêm trọng của Lamivudine:

Emtricitabine: Sử dụng đồng thời các chất ức chế men sao chép ngược nucleoside tương tự cytidine (NRTI) Lamivudine và Emtricitabine có thể ức chế sự phosphoryl hóa nội bào của nhau thành dẫn xuất có hoạt tính tương ứng của chúng trong cơ thể. Điều này có thể làm giảm tác dụng kháng retrovirus của những loại thuốc này dẫn đến hậu quả nghiêm trọng là xuất hiện đột biến kháng thuốc.

Interferon: Tăng nguy cơ mất bù ở gan có thể gây tử vong ở bệnh nhân nhiễm HIV đồng nhiễm HCV khi dùng thuốc kháng retrovirus (Lamivudine) và interferon.

Ribavirin: Sử dụng đồng thời Ribavirin đường uống và Lamivudine có thể làm tăng nguy cơ tăng lactat huyết có triệu chứng và nhiễm toan lactic. Bản thân Ribavirin là một chất tương tự nucleoside, chỉ riêng các tác nhân này và kết hợp với nhau đã có liên quan đến hội chứng nhiễm toan lactic và gan to nặng kèm theo nhiễm mỡ. Các độc tính khác của ty thể liên quan đến việc sử dụng các chất tương tự nucleoside bao gồm rối loạn phân bố mỡ, bệnh thần kinh ngoại vi và viêm tụy. Bằng chứng in vitro cho thấy Ribavirin có thể làm giảm quá trình phosphoryl hóa lamivudine, làm giảm hoạt động kháng retrovirus trong ống nghiệm.

Pexidartinib: Các trường hợp nhiễm độc gan nghiêm trọng, một số tử vong, đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng Pexidartinib và Lamivudine. Sử dụng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc cho gan khác có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan. Cơ chế gây độc cho gan chưa được biết rõ.

12, Xử lý khi quá liều, quên liều

Đối với quá liều:

Sử dụng Lamivudine ở mức liều rất cao trong các nghiên cứu cấp tính trên động vật không gây độc cho cơ quan nào. Dữ liệu còn rất hạn chế về hậu quả của việc uống quá liều cấp tính ở người. Không có trường hợp tử vong nào do quá liều và các bệnh nhân đều hồi phục hoàn toàn.

Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân phải được theo dõi và áp dụng điều trị hỗ trợ. Vì lamivudine có thể thẩm tách được, nên thẩm tách máu liên tục có thể được sử dụng trong điều trị quá liều.

Đối với quên liều:

Uống bù ngay nếu thời điểm nhớ ra cách thời điểm uống thuốc không quá 8 tiếng đối với phác đồ 1 lần/ngày và không quá 4 tiếng với phác đồ 2 lần/ngày. Nếu quá thời gian trên thì không cần uống bù.

13, Một số thuốc chứa hoạt chất Lamivudine trên thị trường

• Latyz của Công ty Liên doanh Meyer với SĐK: VD-30772-18. Sản phẩm chứa Lamivudine 100mg dưới dạng viên nén bao phim.
• Zefdavir 150 của Công ty cổ phần hoá-dược phẩm Mekophar với SĐK: VD-18806-13. Sản phẩm chứa Lamivudine 150mg dưới dạng viên nén dài bao phim.
• Laviz 100 của Công ty TNHH Dược phẩm DHG với SĐK: VD-22368-15. Sản phẩm chứa Lamivudine 100mg dưới dạng viên nén bao phim. Giá bán buôn kê khai của thuốc là 8,455đ/Viên.

14, Tài liệu tham khảo

1. Agnes Cha, Pansy Elsamadisi (1/4/2016). Prevention of perinatal transmission of zidovudine- and nevirapine-resistant HIV, Oxford Academic. Truy cập ngày 9/4/2021.
2. Fontaine, Héléne, Thiers, Valérie (275/2000). HBV genotypic resistance to lamivudine in kidney recipients and hemodialyzed patients, Transplantation. Truy cập ngày 9/4/2021.
3. Sergio Serrano-Villar (22/10/2017). Effects of Maraviroc versus Efavirenz in Combination with Zidovudine-Lamivudine on the CD4/CD8 Ratio in Treatment-Naive HIV-Infected Individuals, Antimicrobial Agents And Chemotherapy. Truy cập ngày 9/4/2021.
4. Roger Paredes (28/6/2017). Collaborative update of a rule-based expert system for HIV-1 genotypic resistance test interpretation, Plos One. Truy cập ngày 9/4/2021.
5. R Bruno (2001). Comparison of the plasma pharmacokinetics of lamivudine during twice and once daily administration in patients with HIV, Springer Link. Truy cập ngày 9/4/2021.
6. Victor Musiime (17/6/2016). Once vs twice-daily abacavir and lamivudine in African children, Aids online. Truy cập ngày 9/4/2021.