Metronidazol

Metronidazol là một thuốc kháng sinh thuộc nhóm nitroimidazol. Đây là một trong những loại thuốc hiếm hoi được phát triển để điều trị ký sinh trùng, nhưng hiện tại lại được sử dụng rộng rãi với vai trò là chất kháng sinh. Trong bài viết này nhà thuốc ITP Pharma xin gửi đến các bạn những thông tin chi tiết nhất về loại thuốc đặc biệt này.

1, Thông tin hoạt chất Metronidazol

1.1, Lịch sử ra đời

Tại phòng thí nghiệm Rhone-Poulenc ở Pháp, chiết xuất của chủng vi khuẩn Streptomyces spp. đã được thử hoạt tính với loài ký sinh Trichomonas vaginalis, một nguyên nhân gây viêm âm đạo. Azomycin – một nitroimidazole và metronidazol – một dẫn xuất tổng hợp của nó, được sử dụng để điều trị nhiễm trùng trichomonas mãn tính từ năm 1959. Khả năng chống lại Entamoeba Histolytica của Metronidazol cũng đã được chứng minh vào năm 1966. Và vào năm 1970 G. duodenalis được điều trị bằng metronidazol sau khi loại ký sinh trùng này được công nhận là nguyên nhân gây ra chứng kém hấp thu và đau thượng vị.

Khả năng tiêu diệt vi khuẩn của Metronidazol vô tình được phát hiện vào năm 1962 khi Metronidazol điều trị thành công cho một bệnh nhân bị cả viêm lợi do vi khuẩn và viêm âm đạo do ký sinh Trichomonas. Tuy nhiên, phải đến những năm 1970, hoạt chất này mới được sử dụng để điều trị những bệnh nhiễm trùng có nguyên nhân là vi khuẩn kỵ khí gram âm (Bacteroides) hoặc gram dương (Clostridia). Hiện nay trên thế giới, chi phí cho Metronidazol rất rẻ nhưng hiệu quả lại tương đối tốt và tác dụng phụ nhẹ. Điều đó giúp Metronidazol được đưa vào danh sách những thuốc thiết yếu nhất của WHO.

1.2, Cấu trúc hóa học

Metronidazol có công thức C₆H₉N₃O₃, với tên khoa học 2-(2-Methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl) ethanol. Cấu trúc hóa học của Metronidazol như hình bên dưới:

Metronidazol là khung imidazole được thay thế ở vị trí C-1, -2 và -5 tương ứng bằng các nhóm 2-hydroxyethyl, nitro và methyl. Metronidazol được tổng hợp toàn phần bởi Klaus Ebel và Hermann Koehler (1) theo sơ đồ dưới đây:

2-Methylimidazole(1) có thể được điều chế thông qua tổng hợp Debus-Radziszewski imidazole , hoặc từ ethylenediamine và axit axetic. Tiếp theo là xử lý bằng CaO, sau đó là phản ứng Raney niken. 2-Methylimidazole được nitro hóa để tạo ra 2-methyl-4-nitroimidazole(2), lần lượt được alkyl hóa với ethylene oxide hoặc 2-chloroethanol để tạo Metronidazol(3).

2, Dược lực học hoạt chất Metronidazol

2.1, Phổ tác dụng

Metronidazol có thể tác dụng trên những vi khuẩn kị khí như:

• Bacteroid
• Helicobacter
• Clostridium
• Fusobacterium
• Porphyromonas
• Prevotella

Metronidazol tác dụng trên một số ký sinh trùng như:

• Giardia lamblia
• Trichomonas vaginalis
• Dientamoeba fragilis
• Entamoeba histolytica
• Dracunculus medinensis

Ngoài ra Metronidazol còn có thể tác dụng trên sinh vật đơn bào như amip ở cả trong và ngoài ruột.

2.2, Cơ chế tác dụng

Metronidazol khuếch tán vào tế bào sinh vật, ức chế tổng hợp protein bằng cách tương tác với DNA và gây rối loạn cấu trúc ADN xoắn và đứt gãy sợi DNA. Nhờ đó, nó làm chết các vi sinh vật nhạy cảm.

Cơ chế của Metronidazol xảy ra thông qua một quá trình bốn bước (2):

• Bước một là xâm nhập vào cơ thể sinh vật bằng cách khuếch tán qua màng tế bào của mầm bệnh kỵ khí và hiếu khí. Tuy nhiên, tác dụng kháng khuẩn chỉ giới hạn ở vi khuẩn kỵ khí.
• Bước hai liên quan đến quá trình hóa khử bởi các protein vận chuyển nội bào bằng cách thay đổi cấu trúc hóa học của pyruvate-ferredoxin oxidoreductase. Việc khử Metronidazol tạo ra một chênh lệch gradient nồng độ trong tế bào thúc đẩy sự hấp thu thuốc nhiều hơn và thúc đẩy sự hình thành các gốc tự do gây độc tế bào.
• Bước ba, sản phẩm khử Metronidazol tương tác với các cấu trúc nội bào, việc này được thực hiện bằng cách các độc tố tế bào gắn vào ADN của tế bào chủ, dẫn đến đứt gãy sợi DNA và sự mất ổn định của chuỗi DNA.
• Bước bốn là phân hủy các sản phẩm gây độc tế bào. Metronidazol cũng gây độc tế bào đối với các vi khuẩn kỵ khí Thường gặp như Helicobacter pylori và Gardnerella vaginalis, nhưng cơ chế hoạt động của các mầm bệnh này cho đến nay vẫn chưa được hiểu rõ.

Metronidazol có cả tác dụng chống viêm nhưng cơ chế của quá trình này chưa được sáng tỏ.

3, Dược động học hoạt chất Metronidazole

3.1, Hấp thu

Sinh khả dụng của thuốc vào khoảng 80% khi hấp thu qua đường tiêu hóa. Sau khi uống viên nén hoặc viên nang thông thường, nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc và chất chuyển hóa có hoạt tính đạt được trong vòng 1-3 giờ.

Sau khi uống viên nén giải phóng kéo dài Metronidazol trong 7 ngày liên tục trong lúc đói, nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trung bình là 6,8 giờ sau khi uống.

Thức ăn có ảnh hưởng nhất định đến tốc độ hấp thu và thời gian nồng độ thuốc đạt đỉnh trong máu của viên nén, viên nang và viên giải phóng kéo dài. Tuy nhiên thức ăn sẽ không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc.

3.2, Phân bố

Phân bố rộng rãi vào hầu hết các mô và dịch cơ thể, bao gồm mật, dịch màng phổi, dịch màng bụng, dịch tiết âm đạo, dịch tinh, áp xe não và gan.

Phân phối vào dịch não tủy bằng 43% nồng độ trong huyết tương trong điều kiện màng não không bị viêm. Trong trường hợp màng não bị viêm thì nồng độ thuốc trong dịch não tủy lớn hơn nồng độ trong huyết tương. Metronidazol dễ dàng đi qua nhau thai và vào sữa.

Tỷ lệ liên kết protein huyết tương khá thấp vào khoảng dưới 20%.

3.3, Chuyển hóa

Khoảng 35 – 65% lượng metronidazol được chuyển hóa ở gan thành các chất chuyển hóa bằng phản ứng hydroxyl hóa và liên hợp glucuronid. Điều thú vị là chất chuyển hóa 2-hydroxy cũng được ghi nhận là có tác dụng trên vi khuẩn và động vật đơn bào.

3.4, Thải trừ

Metronidazol và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu (60–80%) và ở mức độ ít hơn qua phân (6–15%).

Với người lớn có chức năng gan và thận bình thường thì chu kì bán thải của thuốc vào khoảng 6-8 giờ.

Thời gian bán thải có thể kéo dài ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Ở người lớn bị bệnh gan do nghiện rượu và suy giảm chức năng gan, thời gian bán thải trung bình là 18,3 giờ. Tuy nhiên thời gian bán thải của thuốc không bị ảnh hưởng ở người suy thận.

4, Chỉ định

Nhiễm trùng xương và khớp

Hỗ trợ điều trị nhiễm trùng xương và khớp do Bacteroides, bao gồm nhóm B. fragilis

Viêm nội tâm mạc

Điều trị viêm nội tâm mạc do Bacteroides (kể cả nhóm B. fragilis)

Nhiễm trùng phụ khoa

Điều trị nhiễm trùng phụ khoa (bao gồm viêm nội mạc tử cung, viêm nội mạc tử cung, áp xe vòi trứng, nhiễm trùng vòng bít âm đạo sau phẫu thuật) do Bacteroides (bao gồm nhóm B. fragilis), Clostridium, Peptococcus niger hoặc Peptostreptococcus gây ra. Metronidazol được sử dụng trong phác đồ điều trị bệnh viêm vùng chậu cấp tính (PID) để dự phòng và điều trị vi khuẩn kỵ khí. Khi phác đồ đường tiêm được chỉ định cho PID, phác đồ ban đầu gồm cefoxitin IV và IV hoặc doxycycline đường uống sẽ được cân nhắc. Sau đó là doxycycline đường uống; nếu có áp xe vòi trứng, một số chuyên gia khuyến cáo phải sử dụng phác đồ theo dõi đường uống bao gồm metronidazol cùng với doxycycline. (3)

Nhiễm trùng trong ổ bụng

Điều trị các bệnh nhiễm trùng trong ổ bụng (bao gồm viêm phúc mạc, áp xe trong ổ bụng, áp xe gan) do nhạy cảm Bacteroides (bao gồm cả B. fragilis nhóm), Clostridium, Eubacterium, P. niger, hoặc Peptostreptococcus.

Viêm màng não và các bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương khác

Điều trị nhiễm trùng thần kinh trung ương (bao gồm viêm màng não, áp xe não) do Bacteroides (bao gồm cả nhóm B. fragilis)

Nhiễm trùng đường hô hấp

Điều trị nhiễm trùng đường hô hấp (bao gồm cả viêm phổi) do Bacteroides (bao gồm cả nhóm B. fragilis).

Nhiễm trùng huyết

Điều trị nhiễm trùng huyết do Bacteroides (bao gồm nhóm B. fragilis) hoặc Clostridium.

Nhiễm trùng da và cấu trúc da

Điều trị nhiễm trùng da và cấu trúc da do Bacteroides (bao gồm nhóm B. fragilis), Clostridium, Fusobacterium, P. niger hoặc Peptostreptococcus.

Nhiễm trùng đường ruột cấp tính và áp xe gan

Điều trị nhiễm trùng đường ruột cấp tính và áp xe gan do nhiễm trùng do Entamoeba histolytica thì Metronidazol đường uống và iodoquinol, paromomycin là phác đồ được lựa chọn.

Nhiễm trùng âm đạo

Metronidazol được chỉ định điều trị viêm âm đạo do vi khuẩn ở cả phụ nữ có thai hoặc chưa mang thai. CDC khuyến cáo điều trị viêm âm đạo do vi khuẩn ở tất cả phụ nữ có triệu chứng (kể cả phụ nữ mang thai) (3). Ngoài ra, những phụ nữ mang thai không có triệu chứng có nguy cơ cao bị các biến chứng của thai kỳ nên được sàng lọc (tốt nhất là ở lần khám tiền sản đầu tiên) và bắt đầu điều trị nếu cần.

Bệnh Balantidiasis

Metronidazol được dùng để thay thế cho tetracycline để điều trị bệnh Balantidiasis do Balantidium coli gây ra.

Nhiễm trùng Blastocystis hominis

Có thể có hiệu quả khi dùng, nhưng tình trạng kháng metronidazol có thể xảy ra.

Tiêu chảy và viêm ruột kết liên quan đến Clostridium difficile

Metronidazol thường được ưu tiên chỉ định:

Bệnh Crohn

Metronidazol đóng vai trò hỗ trợ cho phác đồ điều trị.

Nhiễm trùng do Dientamoeba fragilis

Metronidazol được phối hợp cùng iodoquinol, paromomycin và tetracycline.

Bệnh giun Guinea

Trong bệnh này thì Metronidazol không có tác dụng tẩy giun mà làm giảm viêm và tạo điều kiện thuận lợi cho việc tẩy giun.

Nhiễm Helicobacter pylori và Bệnh loét tá tràng

Metronidazol thường được sử dụng cùng với tetracycline và bismuth subsalicylate. Nếu phác đồ ban đầu 14 ngày không diệt trừ được H. pylori, nên sử dụng phác đồ điều trị không bao gồm Metronidazol.

Viêm niệu đạo do mô cầu

Metronidazol đường uống kết hợp với azithromycin uống (nếu azithromycin không được sử dụng trong phác đồ ban đầu). Đây là phác đồ được CDC khuyến cáo đối với viêm niệu đạo mới mắc hoặc tái phát.

Bệnh trứng cá đỏ

Metronidazol dạng bôi có thể được ưu tiên hơn Metronidazol dạng uống trong điều trị các tổn thương viêm (sần và mụn mủ) và ban đỏ liên quan đến bệnh

Uốn ván

Metronidazol được dùng để hỗ trợ điều trị bệnh.

Dự phòng trước phẫu thuật

Dự phòng trước phẫu thuật để giảm tỷ lệ nhiễm trùng do vi khuẩn kỵ khí sau phẫu thuật ở bệnh nhân phẫu thuật đại trực tràng và cắt ruột thừa.

5, Hướng dẫn sử dụng thuốc

5.1, Cách dùng

Metronidazol có thể dùng đường uống hoặc bằng cách truyền tĩnh mạch liên tục (hoặc ngắt quãng). Truyền tĩnh mạch thường được truyền trong 1 giờ. Không được sử dụng bằng cách tiêm tĩnh mạch nhanh vì chế phẩm có pH thấp.

Trong điều trị các bệnh nhiễm trùng kỵ khí nghiêm trọng, ban đầu thường sử dụng đường tiêm và sau đó sử dụng Metronidazol đường uống khi tình trạng của bệnh nhân được bảo đảm.

Với dạng thuốc viên giải phóng kéo dài thì phải dùng trước bữa ăn ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn.

Thuốc tiêm metronidazol có bán trên thị trường để truyền IV không cần phải pha loãng hoặc trung hòa trước khi truyền IV.

Metronidazol hydrochloride bột để tiêm phải được hoàn nguyên, pha loãng, và trung hòa rồi mới được tiêm tĩnh mạch.

5.2, Liều dùng

• Liều lượng cho bệnh nhiễm trùng amip, cả đường ruột (bệnh lỵ cấp tính) và đường tiêu hóa:

500 đến 750 mg mỗi 8 giờ trong 7 đến 10 ngày để theo dõi bằng thuốc đặt trong ruột

• Liều dùng cho bệnh viêm âm đạo do vi khuẩn:

Uống: 500 mg x 2 lần / ngày trong 7 ngày.

• Liều dùng để điều trị bệnh viêm vùng chậu (PID):

PID nhẹ / trung bình: Uống: 500 mg x 2 lần / ngày trong 14 ngày (có thể thêm vào liệu pháp phối hợp).

PID với áp xe vòi trứng: tiêm tĩnh mạch: 500mg mỗi 8 giờ như một phần của phác đồ phối hợp.

• Liều lượng cho nhiễm trùng trichomonas:

Điều trị ban đầu: Uống: 2 g một liều duy nhất hoặc 500 mg x 2 lần / ngày trong 7 ngày (phác đồ ưu tiên ở phụ nữ nhiễm HIV).

Nhiễm trùng dai dẳng hoặc tái phát (điều trị thất bại trong điều trị ban đầu): Uống: 500 mg x 2 lần / ngày trong 7 ngày nếu thất bại với phác đồ 2 g liều duy nhất.

• Liều lượng cho Giardiasis:

Uống: 250 mg 3 lần mỗi ngày hoặc 500 mg 2 lần mỗi ngày trong 5 đến 7 ngày.

• Liều dùng cho nhiễm trùng trong ổ bụng:

Uống hoặc tiêm tĩnh mạch: 500mg mỗi 8 giờ theo phác đồ phối hợp thích hợp. Thời gian trị liệu là 4 đến 7 ngày sau khi kiểm soát nguồn đầy đủ và thời gian dài hơn là cần thiết đối với viêm ruột thừa không biến chứng và viêm túi thừa được quản lý không phẫu thuật.

• Liều dùng cho nhiễm trùng da và mô mềm:

Nhiễm trùng hoại tử: Tiêm tĩnh mạch: 500mg mỗi 6 giờ – tiếp tục cho đến khi không cần khử trùng nữa hoặc bệnh nhân đã cải thiện về mặt lâm sàng và khỏi bệnh trong 48 đến 72 giờ.

• Liều lượng cho các trường hợp nhiễm trùng vết mổ, vết mổ:

Tiêm tĩnh mạch 500mg mỗi 8 giờ kết hợp với các thuốc thích hợp khác.

• Liều dùng để dự phòng phẫu thuật:

Tiêm tĩnh mạch 500 mg trong vòng một giờ trước khi phẫu thuật vết mổ theo phác đồ có kháng sinh khác; được khuyến nghị cho các phẫu thuật liên quan đến đầu và cổ, đường tiêu hóa hoặc đường tiết niệu.

• Liều dùng để điều trị dự phòng phẫu thuật đại trực tràng bằng đường uống:

1 g mỗi 3 đến 4 giờ cho 3 liều cùng với kháng sinh uống bổ sung, sau khi chuẩn bị vào buổi tối trước khi phẫu thuật buổi sáng với chế độ dự phòng kháng sinh đường tiêm thích hợp sau đó.

• Liều dùng để diệt trừ Helicobacter pylori:

Phác đồ kết hợp với clarithromycin: Uống: Metronidazol 500 mg x 3 lần / ngày kết hợp với clarithromycin 500 mg x 2 lần / ngày và thuốc ức chế bơm proton liều chuẩn hai lần mỗi ngày; tiếp tục phác đồ trong 14 ngày.

Phác đồ kết hợp với bismuth: Uống: Metronidazol 250 mg x 4 lần mỗi ngày hoặc 500 mg x 3 hoặc 4 lần mỗi ngày kết hợp với bismuth subsalicylate 300-524 mg hoặc bismuth subsalicylate 120 đến 300 mg x 4 lần mỗi ngày, tetracycline 500 mg 4 lần mỗi lần ngày, và PPI liều tiêu chuẩn hai lần mỗi ngày; tiếp tục phác đồ trong 10 đến 14 ngày.

Phác đồ dùng đồng thời: Đường uống: Metronidazol 500 mg x 2 lần / ngày kết hợp với clarithromycin 500 mg x 2 lần / ngày, amoxicillin 1 g x 2 lần / ngày và PPI liều chuẩn 2 lần / ngày; tiếp tục phác đồ trong 10 đến 14 ngày.

• Liều lượng cho nhiễm trùng Clostridium difficile (CDI):

Metronidazol không còn là lựa chọn kháng sinh hàng đầu. Vancomycin hoặc fidaxomicin là những thuốc được ưu tiên hơn metronidazol đối với những đợt CDI ban đầu – nếu việc tiếp cận vancomycin hoặc fidaxomicin bị hạn chế, Metronidazol là một lựa chọn cho đợt CDI nặng ban đầu chỉ với liều 500 mg, uống 3 lần mỗi ngày trong 10 ngày.

• Nhiễm Clostridium difficile Fulminant:

Metronidazol tiêm tĩnh mạch nên được dùng 500 mg mỗi 8 giờ cùng với vancomycin uống hoặc đặt trực tràng.

6, Tình trạng kháng thuốc của Metronidazol ở Việt Nam và Thế Giới

Hiện nay khoảng 75 – 80% chủng Actinomyces spp. và Propionibacterium, Lactobacillus đã kháng metronidazol. Tình trạng kháng chéo với các nitroimidazole khác như tinidazol cũng đã được ghi nhận. Kháng thuốc tự nhiên và đạt được ở một số chủng Trichomonas vaginalis cũng đã được báo cáo. Một số nghiên cứu in vitro cho thấy một số chủng phân lập T. vaginalis đã kháng metronidazol cũng giảm nhạy cảm với tinidazol. Có những trường hợp kháng thuốc hiếm gặp như Bacteroides fragilis và các vi khuẩn kỵ khí khi điều trị lâu dài.

Những nghiên cứu gần đây chứng minh rằng các chủng kháng Metronidazol có rất ít Ferredoxin (một tác nhân khử hóa Metronidazol) trong tế bào. Nhiều giả định cho rằng Ferredoxin giảm nhưng không mất hẳn nên các chủng vi khuẩn đã kháng thuốc vẫn có thể đáp ứng khi dùng Metronidazol liều cao trong thời gian dài.

Khi sử dụng riêng lẻ Metronidazol để điều trị Campylobacter hoặc Helicobacter pylori thì kháng thuốc xảy ra rất nhanh. Do đó, khi nhiễm cả vi khuẩn kỵ và ưa khí thì phải phối hợp Metronidazol với các thuốc kháng sinh khác.

7, Lưu ý khi sử dụng

Chỉ được sử dụng kháng sinh (bao gồm metronidazol) để điều trị những nhiễm trùng do vi khuẩn và tuyệt đối không được sử dụng để điều trị nhiễm virus (cảm lạnh là 1 ví dụ).

Tuân thủ toàn bộ liệu trình, ngay cả khi cảm thấy tốt hơn sau vài liều là điều rất quan trọng.

Việc bỏ qua liều hoặc không tuân thủ bộ liệu trình có thể làm giảm hiệu quả và tăng khả năng vi khuẩn kháng thuốc.

Viên nén giải phóng kéo dài Metronidazol nên được uống ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn; sự hấp thu sẽ tối ưu trong điều kiện đói.

Tránh uống rượu trong và ít nhất 1 ngày sau khi dùng viên nén thông thường hoặc ít nhất 3 ngày sau khi dùng viên nang metronidazol hoặc viên nén giải phóng kéo dài.

Dừng ngay thuốc nếu thấy có bất kỳ rối loạn thần kinh nặng như hoang tưởng, ảo giác, mất nhận thức/kiểm soát,… Thường xuyên báo cáo với bác sĩ về những tác dụng phụ của thuốc.

8, Ảnh hưởng của Metronidazol trên đối tượng đặc biệt

• Đối với người lái xe và vận hành máy móc: Không sử dụng Metronidazol hoặc không lái xe và vận hành máy móc khi dùng Metronidazol.
• Đối với phụ nữ có thai: Hiện nay chưa có ghi nhận nào về trường hợp quái thai của trẻ nhỏ khi người mẹ dùng Metronidazol trong thai kỳ. Tuy nhiên không nên sử dụng thuốc trong vòng 3 tháng đầu mang thai.
• Đối với phụ nữ đang cho con bú: Nên ngừng cho trẻ bú trong khi điều trị bằng Metronidazol.
• Đối với người suy gan: Không sử dụng hoặc hiệu chỉnh liều khi dùng vì thuốc chuyển hóa khá nhiều qua gan.

9, Tác dụng phụ

Hệ thần kinh

• Rất hay gặp (tần suất gặp phải từ 10% trở lên): Nhức đầu (lên đến 18%)
• Thường gặp (tần suất gặp phải từ 1% đến 10%): Rối loạn phát triển / thay đổi vị giác (ví dụ: vị kim loại, vị của đồ uống có cồn bị biến đổi), chóng mặt
• Hiếm gặp (tần suất gặp phải từ 0.01% đến 0.1%): lú lẫn, sốt, nhức đầu, ảo giác, tê liệt, nhạy cảm với ánh sáng, rối loạn thị giác và cử động, cứng cổ, viêm màng não vô khuẩn, co giật, buồn ngủ, bệnh thần kinh ngoại biên, mất điều hòa
• Rất hiếm gặp (tần suất gặp phải từ dưới 0.01%): Hội chứng tiểu não bán cấp (ví dụ, mất điều hòa thăng bằng, rối loạn nhịp tim, thay đổi dáng đi, rung giật nhãn cầu, run), buồn ngủ, co giật, mất phối hợp động tác.
• Đã được báo cáo nhưng chưa được xác thực: Rối loạn nhịp tim, giảm cảm giác, dị cảm, bệnh thần kinh cảm giác ngoại vi, co giật dạng epileptiform thoáng qua, khiếm thính/mất thính giác (bao gồm cả thần kinh cảm giác), ù tai , rối loạn vị giác/vị khó chịu trong miệng, rung giật nhãn cầu, co giật, tê, ngất , chóng mặt, liệt.

Tiêu hóa

• Rất hay gặp (tần suất gặp phải từ 10% trở lên): Buồn nôn
• Thường gặp (tần suất gặp phải từ 1% đến 10%): Đau bụng, tiêu chảy, khô miệng, viêm miệng, viêm lưỡi
• Hiếm gặp (tần suất gặp phải từ 0.01% đến 0.1%): Viêm tụy, đau bụng trên / đau vùng kín, nôn mửa
• Tần số không được báo cáo: Táo bón, lưỡi mất màu, miệng viêm niêm mạc, lông/lông dày lưỡi, rối loạn tiêu hóa (ví dụ như đau thượng vị), phát triển quá mức và đột ngột của Candida ở miệng, đau bụng, khó tiêu, viêm đại tràng giả mạc, viêm niêm mạc.

Bộ phận sinh dục

• Rất hay gặp (tần suất gặp phải từ 10% trở lên): Viêm âm đạo (lên đến 15%)
• Thường gặp (tần suất gặp phải từ 1% đến 10%): Ngứa bộ phận sinh dục, nước tiểu bất thường, đau bụng kinh, sỏi túi mật, nhiễm trùng đường tiết niệu
• Hiếm gặp (tần suất gặp phải từ 0.01% đến 0.1%): Đái ra máu
• Rất hiếm gặp (tần suất gặp phải dưới 0.01%): Nước tiểu sẫm màu
• Tần số không được báo cáo: Khô âm đạo, tiểu nhiều, không tự chủ được tiểu tiện, đau khi quan hệ, viêm bàng quang, nhiễm nấm Candida âm đạo.

Hô hấp

• Thường gặp (tần suất gặp phải từ 1% đến 10%): Nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm mũi, viêm xoang, viêm họng
• Đã được báo cáo nhưng chưa được xác thực: Khó thở, nghẹt mũi, nấc cụt

Cơ xương khớp

• Thường gặp (tần suất gặp phải từ 1% đến 10%): Đau cơ
• Rất hiếm gặp (tần suất gặp phải dưới 0.01%): Đau khớp
• Đã được báo cáo nhưng chưa được xác thực: Co thắt cơ, đau khớp thoáng qua, cứng cổ

Huyết học

• Hiếm gặp (tần suất gặp phải từ 0.01% đến 0.1%): Giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt
• Đã được báo cáo nhưng chưa được xác thực: Tăng bạch cầu ái toan, bất sản tủy xương, suy tủy xương, rối loạn chức năng máu

Da liễu

• Hiếm gặp ( tần suất gặp phải từ 0.01% đến 0.1%): hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, phù mạch, hồng ban đa dạng
• Rất hiếm gặp (tần suất gặp phải dưới 0.01%): Phát ban da, nổi mụn mủ, mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính, ngứa
• Tần số không được báo cáo: sưng mặt, nổi mề đay, ban đỏ, phản ứng thuốc với bạch cầu ưa eosin và triệu chứng toàn thân (DRESS), ban đỏ nổi mẩn.

Gan

• Hiếm gặp (tần suất gặp phải từ 0.01% đến 0.1%): Viêm gan ứ mật
• Rất hiếm gặp (tần suất gặp phải dưới 0,01%): Tăng men gan (AST, ALT, phosphatase kiềm), viêm gan ứ mật / hỗn hợp, tổn thương tế bào gan, vàng da, suy gan cần ghép gan, xét nghiệm chức năng gan bất thường
• Đã được báo cáo nhưng chưa được xác thực: Tăng men gan, nhiễm độc gan / suy gan ở bệnh nhân mắc hội chứng Cockayne, viêm gan do thuốc

Quá mẫn

• Hiếm gặp (tần suất gặp phải từ 0.01% đến 0.1%): Sốc phản vệ, sốc phản vệ, phản ứng Jarisch-Herxheimer
• Đã được báo cáo nhưng chưa được xác thực: Phản ứng giống bệnh huyết thanh, phản ứng quá mẫn tức thì / chậm, phản ứng phản vệ, quá mẫn

Tâm thần

• Hiếm gặp (tần suất gặp phải từ 0.01% đến 0.1%): Ảo giác
• Rất hiếm gặp (tần suất gặp phải dưới 0,01%): Lú lẫn / trạng thái nhầm lẫn, rối loạn tâm thần
• Đã được báo cáo nhưng chưa được xác thực: Trầm cảm, mất ngủ, tâm trạng chán nản, giảm ham muốn tình dục, cáu kỉnh, rối loạn tâm thần, mất phương hướng, phản ứng loạn thần

Mắt

• Hiếm gặp (tần suất gặp phải từ 0.01% đến 0.1%): Bệnh thần kinh thị giác, nhìn đôi, cận thị
• Rất hiếm gặp(tần suất gặp phải dưới 0.01%): Rối loạn thị lực (ví dụ, nhìn đôi, cận thị)
• Đã được báo cáo nhưng chưa được xác thực: Bệnh thần kinh thị giác / viêm dây thần kinh, chuyển động mắt mờ, nhìn mờ, giảm thị lực, thị lực màu thay đổi, nhạy cảm với ánh sáng

Tim mạch

• Đã được báo cáo nhưng chưa được xác thực: Sóng T phẳng trên ECG, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, khoảng QT kéo dài trên ECG

Trao đổi chất

• Đã được báo cáo nhưng chưa được xác thực: Chán ăn, giảm cảm giác thèm ăn

Tác dụng không mong muốn khác:

• Thường gặp (1% đến 10%): Nhiễm khuẩn, các triệu chứng giống cúm
• Hiếm gặp (tần suất gặp phải từ 0.01% đến 0.1%): Viêm niêm mạc, sốt / sốt, suy nhược.
• Rất hiếm gặp (tần suất gặp phải ít hơn 0.01%): Đỏ bừng
• Đã được báo cáo nhưng chưa được xác thực: Khó chịu, phù mặt, phù ngoại vi, đau ngực, ớn lạnh, nấm Candida phát triển quá mức, phản ứng giống như disulfiram, suy nhược, cảm giác áp lực vùng chậu

10, Nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

Metronidazol đã cho thấy bằng chứng về hoạt động gây ung thư trong một số nghiên cứu lâm sàng ở chuột nhắt và chuột cống.

Nổi bật trong số các hiệu ứng ở chuột là thúc đẩy sự phát sinh khối u phổi. Điều này đã được quan sát thấy trong tất cả sáu nghiên cứu được báo cáo về loài đó.  Một trong số nghiên cứu đó (4) động vật được định lượng theo lịch trình không liên tục (quản lý chỉ trong mỗi tuần thứ tư). Ở mức liều rất cao (khoảng 500 mg / kg / ngày xấp xỉ 33 lần so với liều khuyến cáo) đã có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ mắc các khối u gan ác tính ở nam giới. Ngoài ra, kết quả được công bố của một trong những nghiên cứu trên chuột chỉ ra sự gia tăng tỷ lệ mắc các khối u lympho ác tính cũng như ung thư phổi liên quan đến việc cho chuột uống thuốc suốt đời.

Một số nghiên cứu (5) về liều lượng đường uống dài hạn trên chuột đã được hoàn thành. Đã có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ mắc các loại ung thư khác nhau. Đặc biệt là ở các khối u gan và u tuyến vú, ở những con chuột cái được dùng Metronidazol.

Hai nghiên cứu (6) về khả năng sinh khối u ở chuột đồng đã được thực hiện và được báo cáo là rất tiêu cực.

Nghiên cứu khả năng sinh sản (7) đã được thực hiện trên chuột đực với liều lượng lên đến sáu lần liều khuyến cáo tối đa cho người dựa trên mg/m2 và không cho thấy bằng chứng về sự suy giảm khả năng sinh sản.

11, Chống chỉ định

Metronidazol được chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn với thuốc hoặc các thành phần của thuốc đã được ghi nhận, và nên tránh dùng thuốc này trong thai kỳ 3 tháng đầu.

Bệnh nhân cũng nên tránh uống rượu hoặc các sản phẩm có chứa propylene glycol trong khi dùng metronidazol và trong vòng ba ngày sau khi kết thúc điều trị. Tương tự như vậy, Metronidazol cũng bị chống chỉ định nếu đã sử dụng disulfiram vòng hai tuần.

12, Tương tác thuốc

Metronidazol có thể tương tác với các loại thuốc, đồ uống Thường gặp sau:

• Rượu: đỏ bừng, đau đầu, buồn nôn, nôn, đau quặn bụng, đổ mồ hôi có thể xảy ra nếu uống rượu trong khi dùng Metronidazol.
• Thuốc chống đông máu đường uống (warfarin): Tăng tác dụng của Warfarin khiến không kiểm soát được hiện tượng xuất huyết. Nguy hiểm nhất là xuất huyết nội tạng và các vết thương lớn.
• Cimetidine: Thời gian bán thải có thể kéo dài và giảm độ thanh thải của metronidazol
• Disulfiram: Gây các rối loạn tâm thần cấp tính (hoang tưởng, ảo giác, lú      lẫn,…) khi sử dụng đồng thời
• Lithium: Tăng nồng độ lithi dẫn đến ngộ độc lithi, ngộ độc thận (tăng creatinin huyết thanh, tăng natri huyết)
• Phenobarbital: Giảm thời gian bán thải trong huyết thanh và tăng chuyển hóa của metronidazol
• Phenytoin: Giảm nồng độ trong huyết thanh và tăng chuyển hóa của metronidazol; giảm độ thanh thải của phenytoin.

13, Xử lý khi quá liều, quên liều

Trong trường hợp quá liều: Thuốc có thể đạt đến nồng độ gây độc trong cơ thể. Các triệu chứng của quá liều có thể bao gồm gia tăng các tác dụng phụ, chẳng hạn như:

• Đau đầu
• Ăn mất ngon
• Buồn nôn hoặc nôn mửa
• Bệnh tiêu chảy
• Ợ nóng
• Chuột rút ở vùng dạ dày của bạn
• Táo bón
• Vị kim loại

Đến trung tâm y tế gần nhất nếu gặp phải các triệu chứng trên khi quá liều.

Trong trường hợp quên liều: Uống bù ngày nếu thời điểm nhớ ra cách không xa thời điểm quên uống thuốc (1-2h) thì uống bù ngay. Nếu lúc nhớ ra sát thời điểm uống liều mới thì không được uống bù.

14, Một số thuốc chứa hoạt chất Metronidazol trên thị trường

Hiện tại trên thị trường có một số thuốc chứa hoạt chất Metronidazol:

• Neo-Gynoternan của Công ty cổ phần hoá dược phẩm Mekophar với SĐK: VD-13055-10. Thuốc chứa 500mg Metronidazol dưới dạng viên đặt âm đạo. Quy cách đóng gói: hộp 1 vỉ x10 viên đặt phụ khoa với giá niêm yết 2,400đ cho 1 viên.
• Hafogyl của Công ty cổ phần Dược phẩm Hà Nội với SĐK: VD-13813-11. Thuốc chứa 125mg Metronidazol dưới dạng viên nén bao phim. Quy cách đóng gói: hộp 2 vỉ x 10 viên.
• Flagyl 4% của Công ty TNHH Sanofi-Aventis với SĐK: VD-12042-10. Thuốc chứa 4% Metronidazol dưới dạng hỗn dịch uống. Quy cách đóng gói: Hộp 1 chai 60ml, hộp 1 chai 120ml.

15, Tài liệu tham khảo

1. Klaus Ebel, Hermann Koehler (15/6/2000). Imidazole and Derivatives, Wiley Online Library. Truy cập ngày 26/3/2021
2. Edwards DI. Nitroimidazole (31/1/1993) Drugs action and resistance mechanisms. I. Mechanisms of action. J Antimicrob Chemother, Pubmed. Truy cập ngày 27/3/2021
3.  Kimberly A. Workowski (23/11/2015). Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, Academic. Truy cập ngày 27/3/2021
4.  F J Roe (1/1983). Toxicologic evaluation of Metronidazol with particular reference to carcinogenic, mutagenic, and teratogenic potential, Pubmed. Truy cập ngày 27/3/2021.
5.  C E Voogd (5/1981). On the mutagenicity of nitroimidazoles, Pubmed. Truy cập ngày 27/3/2021.
6. Andrés Bendesky (1/2002). Is Metronidazol carcinogenic? Pubmed. Truy cập ngày 27/3/2021.
7. Mrinalini Kumari (11/2013). Study on The Reproductive Organs and Fertility of The Male Mice following Administration of Metronidazol, Pubmed. Truy cập ngày 27/3/2021.