Racecadotril

Racecadotril là hoạt chất có trong nhiều loại thuốc điều trị tiêu chảy cấp được sử dụng khá rộng rãi ở nước ta hiện nay. Điều làm lên sự đặc biệt của Racecadotril đó là sự hiệu quả và độ an toàn đối với cả trẻ nhỏ và người lớn. Trong bài viết này, ITP Pharma xin gửi đến bạn đọc những thông tin chi tiết nhất về hoạt chất Racecadotril.

1, Thông tin hoạt chất Racecadotril

1.1, Lịch sử ra đời

Vào ngày 23/3/1993, Công ty Bioprojet Pharma của Pháp đã đăng ký thành công Racecadotril dưới tên thương mại Tiorfanor. Thuốc này nhanh chóng được sử dụng rộng rãi ở Pháp và các nước Châu Âu khác. Ngoài ra các nước Đông Nam Á và Nam Mĩ cũng nhanh chóng tiếp cận và sử dụng Racecadotril dưới các tên thương mại khác nhau như Zomatril (Ấn Độ), Hidrasec (Trung Quốc, Việt Nam, Mexico), Solvay (Thái Lan),…

1.2, Cấu trúc hóa học

Racecadotril có công thức phân tử C₂₁H ₂₃NO₄S. Tên IUPAC: ( RS ) – Benzyl N – [3 – (acetylthio) – 2 – benzoyl propanoyl] Glycinat.

Hợp chất này thực chất là hỗn hợp Racemic của 2 đồng phân đối quang R-S. Đồng phân S còn có tên gọi là Ecadotril còn đối quang của nó là R có tên gọi Retorphan.

1.3, Phương pháp tổng hợp

Racecadotril được tổng hợp toàn phần theo sơ đồ dưới đây:

Tổng hợp Racecadotril

Axit 2-benzylacrylic (I) phản ứng với SOCl₂ trong toluen nóng để tạo ra acyl clorua (II). Chất này được ngưng tụ với N-tosylglycine benzyl ester (III) với sự có mặt của TEA trong toluen để tạo thành 1 amid tương ứng (IV). Cuối cùng, hợp chất này được ngưng tụ với axit thioacetic bằng cách đun hồi lưu ở 80°C sẽ tạo thành Racecadotril.

Đây là phương pháp tổng hợp chính được sử dụng trong công nghiệp bào chế hiện nay. Tuy nhiên ở Việt Nam với điều kiện khoa học kỹ thuật hạn chế thì chưa thể tổng hợp Racecadotril với quy mô công nghiệp được.

2, Cơ chế tác dụng của Racecadotril

Tiêu chảy cấp là phản ứng tự bảo vệ của cơ thể trước các tác nhân gây hại như virus, vi khuẩn, vật thể lạ,… Tiêu chảy cấp đặc trưng bởi sự gia tăng nhu động ruột, tăng hàm lượng nước trong phân, khối lượng hoặc tần suất phân. Các nguyên nhân phổ biến của bệnh này nhất là nhiễm vi khuẩn và virus, đặc biệt là nhiễm vi rút Rota. Những lần nhiễm khuẩn như vậy ruột sẽ tăng tiết dịch để nhanh chóng thải loại vi khuẩn ra khỏi cơ thể dẫn đến mất nước và mất khoáng.

Enkephalin là 1 chất sẵn có trong cơ thể có khả năng làm giảm sự bài tiết của ruột khi có sự tăng tiết, qua đó làm cải thiện tình trạng tiêu chảy. Tuy nhiên Enkephalin lại bị enzyme Enkephalinase – một peptidase của màng tế bào nằm trong nhiều loại mô, đặc biệt là biểu mô của ruột non dễ dàng phân hủy và nhanh chóng bị mất tác dụng.

Racecadotril là một tiền chất và sau khi thủy phân sẽ chuyển thành chất có hoạt tính là Thiorphan. Thiorphan là chất ức chế enzyme Enkephalinase. Do đó, Racecadotril có tác dụng đảm bảo cho các Enkephalins nội sinh hoạt động bình thường ở đường tiêu hóa, kéo dài tác dụng kháng tiết của chúng.

Racecadotril làm giảm quá trình bài tiết nước và chất điện giải của ruột gây ra trong trường hợp nhiễm độc tố, vi khuẩn hoặc chứng viêm của bệnh tả, nhưng hoàn toàn không có ảnh hưởng đến hoạt động bài tiết và nhu động của ruột trong điều kiện bình thường (điều kiện bình thường là không bị nhiễm khuẩn, viêm,..)

3, Dược động học hoạt chất Racecadotril

3.1, Hấp thu

Racecadotril được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc (C_max) đạt được trong vòng 90-120 phút. Thuốc khởi phát tác dụng khá nhanh khoảng 30 phút sau khi uống.

3.2, Phân bố

Sau khi uống nồng độ Racecadotril trong huyết tương cao hơn 200 lần so với trong tế bào máu và gấp 3 lần so với trong máu toàn phần. Do đó, thuốc không liên kết với các tế bào máu ở bất kỳ mức độ đáng kể nào. Thể tích phân bố biểu kiến trung bình trong huyết tương là 66,4kg/l. Chất chuyển hóa có hoạt tính của Racecadotril (thiorphan = (RS) -N- (1-oxo-2- (mercaptomethyl) -3- phenylpropyl) glycin), liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là với albumin với tỷ lệ 90%.

Thời gian và mức độ tác dụng của Racecadotril phụ thuộc vào liều lượng. Thời gian đạt đỉnh ức chế Enkephalinase trong huyết tương là khoảng 2 giờ và tương ứng với mức ức chế là 90% với liều 1,5mg/kg. Thời gian ức chế enkephalinase khoảng 8 giờ.

3.3, Chuyển hóa

Thời gian bán thải của Racecadotril khoảng 3 giờ (được đo bằng cách ức chế enkephalinase trong huyết tương). Racecadotril nhanh chóng bị thủy phân thành Thiorphan (chất chuyển hóa có hoạt tính), Methyl Thiorphan, S- Metyl Thiorphan, Axit 2-methane sulfonyl methyl Propionic và Axit 2-metyl sulfonyl methyl Propionic. Các chất chuyển hóa phụ khác cũng được phát hiện và định lượng trong nước tiểu và phân.

Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng Racecadotril/Thiorphan và bốn chất chuyển hóa khác (không có hoạt tính) không ức chế các enzym CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 và 2C19.

Ở trẻ em, kết quả dược động học tương tự như ở nhóm người lớn, đạt Cmax ở thời điểm 2 giờ 30 phút sau khi dùng. Không có sự tích lũy sau khi dùng nhiều liều mỗi 8 giờ, trong 7 ngày.

3.4, Thải trừ

Racecadotril được thải trừ dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính và không có hoạt tính. Thải trừ chủ yếu qua thận (81,4%) và qua mật (khoảng 8%), qua phổi không đáng kể (dưới 1%).

4, Chỉ định

Racecadotril được chỉ định trong điều trị triệu chứng tiêu chảy cấp ở trẻ sơ sinh (trên 3 tháng tuổi) và người lớn.

Sử dụng Racecadotril khi các biện pháp như bù nước bằng đường uống và các biện pháp hỗ trợ thông thường khác không đủ để kiểm soát tình trạng tiêu chảy hoặc khi không thể điều trị nguyên nhân.

Nếu có thể điều trị theo nguyên nhân, có thể dùng Racecadotril như một phương pháp điều trị bổ sung.

5, Hướng dẫn sử dụng thuốc

5.1, Cách dùng

Racecadotril trên thị trường chủ yếu được bào chế dưới dạng bột pha hỗn dịch uống và viên con nhộng (viên nang). Trong đó dạng bột pha hỗn dịch dùng cho trẻ nhỏ và viên nang dùng cho người lớn. Thuốc có thể uống lúc đói hoặc lúc no đều được.

Cách dùng bột pha hỗn dịch uống cho trẻ nhỏ (trên 3 tháng tuổi):

1, Lấy một lượng nước ấm (nước đun sôi để nguội) quy định được ghi trên bao bì gói thuốc cho vào cốc hoặc bình pha sữa.

2, Xé gói thuốc và đổ bột vào cốc/bình pha sữa

3, Lấy thìa khuấy đều hoặc lắc mạnh đối với bình pha sữa. Hỗn hợp sau khi lắc phải đều và không có bột bị vón cục.

4, Cho trẻ uống thuốc

Cách dùng viên nang cho người lớn:

Nuốt viên nang với một lượng 50ml nước. Tuyệt đối không tháo viên nang để lấy bột pha giống hỗn dịch.

5.2, Liều dùng

Đối với trẻ nhỏ (trên 3 tháng tuổi): Liều dùng được xác định theo trọng lượng cơ thể: 1,5 mg / kg mỗi liều (tương ứng với 1 đến 2 gói bột), uống ba lần mỗi ngày. Điều trị đến lần thứ 2 đi đại tiện ra phân bình thường. Không dùng liên tục quá 7 ngày.

Trẻ nhỏ từ 13 kg đến 27 kg: một gói 30 mg x 3 lần/ngày

Trẻ em trên 27kg : hai gói 30 mg x 3 lần/ngày hoặc 1 gói 60mg x 3 lần/ngày.

Đối với người lớn: Uống 1 viên 100mg x 3 lần/ngày.

6, Lưu ý khi sử dụng

Việc bù nước rất quan trọng trong việc xử trí tiêu chảy cấp ở trẻ sơ sinh. Yêu cầu về bù nước và đường dùng phải được điều chỉnh phù hợp với tuổi và cân nặng của bệnh nhân cũng như giai đoạn và mức độ nghiêm trọng của tình trạng bệnh, đặc biệt trong trường hợp tiêu chảy nghiêm trọng hoặc kéo dài kèm theo nôn nhiều hoặc chán ăn. Trong trường hợp tiêu chảy nghiêm trọng hoặc kéo dài kèm theo nôn mửa hoặc chán ăn, cần cân nhắc bù nước qua đường tĩnh mạch.

Sự xuất hiện của máu hoặc mủ trong phân và có biểu hiện sốt có thể khẳng định vi khuẩn xâm nhập là lý do gây tiêu chảy. Ngoài ra, Racecadotril chưa được thử nghiệm trong tiêu chảy liên quan đến kháng sinh. Do đó, Racecadotril không nên dùng trong những điều kiện này.

Ở bệnh nhân tiểu đường, cần lưu ý rằng các chế phẩm có khả năng chứa một lượng tá dược sucrose. Nếu lượng đường sucrose (nguồn cung cấp glucose và fructose) có trong liều hàng ngày vượt quá 5g/ngày, thì phải tính đến lượng đường trong khẩu phần hàng ngày.

Sự xuất hiện của các phản ứng trên da đã được báo cáo khi sử dụng Racecadotril. Hầu hết các trường hợp này đều nhẹ và không cần điều trị nhưng trong một số trường hợp, chúng có thể nặng, thậm chí nguy hiểm đến tính mạng. Khi gặp các phản ứng nghiêm trọng trên da, phải ngừng ngay việc điều trị.

7, Ảnh hưởng của Racecadotril trên đối tượng đặc biệt

Đối với phụ nữ có thai và cho con bú:

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng Racecadotril ở phụ nữ có thai và cho con bú. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với thai nhi, khả năng sinh sản, sự phát triển của phôi thai hay phát triển sau khi sinh. Tuy nhiên, do chưa có nghiên cứu lâm sàng cụ thể nên không nên dùng Racecadotril cho phụ nữ có thai và cho con bú.

Ảnh hưởng của Racecadotril lên phụ nữ có thai

Đối với người tham gia giao thông, vận hành máy móc:

Racecadotril không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

8, Tác dụng phụ

Racecadotril có một số tác dụng phụ như sau:

Viêm amidan (ít gặp)
Phát ban – ban đỏ (ít gặp)
Phù lưỡi, phù mặt, phù môi, phù mi mắt, phù mạch, mày đay, ban đỏ nốt, ban sẩn, sẩn, ngứa (hiếm gặp)

9, Nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu so sánh Racecadotril và Loperamide ở trẻ em bị tiêu chảy cấp

Loperamide được sử dụng trong điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em từ khá sớm (khoảng đầu những năm 1976) và có hiệu quả rất cao. Và từ khi Racecadotril ra đời, người ta đã đặt ra câu hỏi là loại thuốc nào sẽ hiệu quả và an toàn hơn. Câu trả lời đã được giải đáp sau nghiên cứu này.

Phương pháp: Nghiên cứu song song đa trung tâm, mù đôi, sử dụng giả dược được thực hiện để so sánh hiệu quả, khả năng dung nạp và độ an toàn của Racecadotril và Loperamide ở trẻ em từ 2 đến 10 tuổi đang bị tiêu chảy cấp. Bệnh nhân được dùng Racecadotril (1,5 mg/kg) hoặc Loperamide (0,03 mg/kg) ba lần mỗi ngày cộng với giả dược phù hợp cho đến khi hồi phục. 52 trẻ được dùng Racecadotril và 50 trẻ dùng Loperamide.

Kết quả: Bệnh nhân dùng Racecadotril đạt trung bình phân (+/- SEM) 2,7 +/- 0,4 trước khi hồi phục so với 2,1 +/- 0,4 phân đối với Loperamide. Thời gian tiêu chảy tương tự nhau ở cả hai phương pháp điều trị. Tỷ lệ các tác dụng ngoài ý muốn với Racecadotril thấp hơn so với Loperamide (11,5% so với 22%), và nhiều bệnh nhân dùng Loperamide bị táo bón hơn đáng kể (58% so với 36,5%; P = 0,03). Hơn nữa, nhiều trẻ em dùng Loperamide cần dùng thuốc đồng thời trong nghiên cứu nhiều hơn đáng kể (38% so với 19,2%; P = 0,047). Đo vòng bụng tại lần khám cuối cùng, 6 ngày sau khi tham gia nghiên cứu, không cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa 2 phương pháp điều trị.

Kết luận: Racecadotril và Loperamide có hiệu quả như nhau trong điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em, nhưng Racecadotril có khả năng dung nạp và tính an toàn cao hơn.

Thử nghiệm lâm sàng của Racecadotril trong điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em

Racecadotril (acetorphan), một chất ức chế enkephalinase có tác dụng kháng tiết và chống tiêu chảy, là một phương pháp điều trị hiệu quả và an toàn cho bệnh tiêu chảy cấp ở người lớn và trẻ em. Tuy nhiên có câu hỏi là việc điều trị tiêu chảy cấp bằng Racecadotril kết hợp với liệu pháp bù nước bằng đường uống có hiệu quả hơn việc chỉ điều trị bằng cách bù nước đường uống hay không? Thử nghiệm lâm sàng sau đây sẽ cung cấp câu trả lời.

Phương pháp: Điều trị cho 135 trẻ em từ 3 đến 35 tháng tuổi bị tiêu chảy cấp kéo dài năm ngày (hoặc ít hơn) bằng Racecadotril (1,5mg/kg trọng lượng cơ thể x 3 lần/ngày) hoặc giả dược, cùng với dung dịch bù nước uống. Những thông số theo dõi là lượng phân trong 48 giờ (tính bằng gam); tổng lượng phân, thời gian tiêu chảy và tổng lượng dung dịch bù nước uống vào.

Kết quả: Lượng phân trung bình (+/- SE) trong 48 giờ là 92 +/- 12 g/kg cân nặng ở nhóm Racecadotril và 170 +/- 15g/kg cân nặng ở nhóm giả dược (P <0,001), giảm 46% với Racecadotril. Kết quả tương tự trong số 73 trẻ em bị nhiễm virus Rota. Tổng lượng phân là 157 +/- 27 g/kg ở nhóm Racecadotril và 331 +/- 39 g/kg ở nhóm giả dược (P <0,001). Thời gian tiêu chảy trung bình ít hơn đáng kể (P <0,001) ở nhóm racecadotril (28 giờ bất kể tình trạng virus Rota) so với nhóm giả dược (tương ứng 72 và 52 giờ đối với bệnh nhân dương tính với rotavirus và âm tính với rotavirus). Việc uống dung dịch bù nước ở nhóm dùng racecadotril thấp hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược (P <0,001).

Kết luận: Ở trẻ em bị tiêu chảy cấp tính, Racecadotril là một phương pháp điều trị hiệu quả và an toàn.

Thử nghiệm lâm sàng của Racecadotril trong điều trị tiêu chảy cấp ở người lớn

Phương pháp: Một nghiên cứu song song ngẫu nhiên hai trung tâm, mù đôi, được thực hiện để so sánh hiệu quả và khả năng dung nạp của Racecadotril (100 mg x 3 lần/ngày) và giả dược ở 70 bệnh nhân người lớn bị tiêu chảy cấp. Đánh giá về thời gian tiêu chảy, trọng lượng phân, tác dụng không mong muốn để đưa ra kết quả.

Kết quả: Racecadotril làm giảm khối lượng phân đáng kể (P = 0,025) trong ngày điều trị đầu tiên so với giả dược và cũng liên quan đến việc tiêu chảy ít hơn đáng kể so với giả dược sau 1 ngày điều trị (p = 0,027). Racecadotril và giả dược được dung nạp tốt như nhau, và tần suất các triệu chứng và dấu hiệu tương tự nhau ở cả hai nhóm sau 4 ngày điều trị. Ít bệnh nhân dùng Racecadotril bị chướng bụng sau khi điều trị (5,6% so với 18,2% khi dùng giả dược).

Kết luận: Racecadotril tác dụng nhanh chóng để giải quyết tiêu chảy cấp và có tỷ lệ các tác dụng ngoài ý muốn tương tự như giả dược.

10, Chống chỉ định

Không dùng thuốc cho người mẫn cảm với bất kì thành phần nào của thuốc.

Chống chỉ định đối với người mắc khiếm khuyết không dung nạp fructose, hội chứng kém hấp thu glucose-galactose hoặc thiếu men saccharase-isomaltase.

Racecadotril không được sử dụng cho trẻ sơ sinh dưới 3 tháng tuổi, vì chưa có thử nghiệm lâm sàng cho nhóm đối tượng này.

Thuốc cũng không được dùng cho trẻ em bị suy thận hoặc gan, bất kể mức độ của bệnh, do thiếu thông tin về các quần thể bệnh nhân này

Không được dùng trong trường hợp nôn mửa kéo dài hoặc không kiểm soát được vì sẽ làm giảm sinh khả dụng của thuốc.

Không dùng thuốc cho bệnh nhân tiêu chảy mãn tính.

11, Tương tác thuốc

Cho đến nay, không có tương tác nào với các sản phẩm thuốc khác được mô tả ở người.

Trên lâm sàng, việc điều trị chung Racecadotril và Loperamide hoặc Nifuroxazide không làm thay đổi động học của Racecadotril.

12, Xử lý khi quá liều, quên liều

Đối với quá liều:

Ở người lớn, với liều 2 g, tương đương với 20 lần liều điều trị, đã được sử dụng và không có tác dụng có hại nào được mô tả. Tuy nhiên quá liều có thể làm tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng không mong muốn.

Theo dõi cơ thể nếu quá liều, và nếu thấy những phản ứng nghiêm trọng nào của cơ thể phải đến ngay cơ sở y tế để xử trí kịp thời.

Đối với quên liều:

Uống bù ngay khi nhớ ra nếu thời điểm nhớ ra gần với thời điểm quên thuốc (2-3h). nếu thời điểm nhớ ra cách xa thời điểm quên thuốc và gần với thời điểm uống tiếp theo thì không cần phải uống bù.

13, Một số thuốc chứa hoạt chất Racecadotril trên thị trường

Hidrasec 100mg của Công ty Sophartex – Pháp với SĐK: VN-21653-19. Thuốc chứa Racecadotril với hàm lượng 100mg dưới dạng viên nang cứng.
Hidrasec 30mg Children của Công ty Sophartex – Pháp với SĐK: VN-21165-18. Thuốc chứa 30mg Racecadotril dưới dạng bột pha hỗn dịch uống. Giá bán buôn kê khai: 6,067đ/Gói
Racecadotril 30 của Công ty cổ phần dược Hậu Giang – Việt Nam với SĐK: VD-18689-13. Thuốc chứa 30mg Racecadotril dưới dạng bột pha hỗn dịch uống. Giá bán buôn kê khai: 3,675đ/Gói.
Racesec của Công ty cổ phần Dược Hà Tĩnh – Việt Nam với SĐK: VD-27715-17. Thuốc chứa 10mg Racecadotril dưới dạng viên nén. Giá bán buôn kê khai: 3,500đ/Viên.