MyVelpa

Thành phần công thức thuốc

Mỗi viên nén bao phim có chứa:

Sofosbuvir………400 mg

Velpatasvir……..100 mg

Tá dược: Copovidone, lactose monohydrate, cellulose vi tinh thể (Ceolus UF-702), cellulose vi tinh thể (Avicel PH 112), croscarmellose natri, colloidal silicon dioxide, magnesi stearate, tả dược bao phim (màu xanh là TC-510031).

Dạng bào chế

Viên nén bao phim.
Viên nén bao phim màu xanh lá cây, hình thuôn dài, hai mặt lồi, cạnh vát có chữ M một bên và SFV phía bên kia.

Chỉ định

Viên nén velpatasvir/sofosbuvir được chỉ định để điều trị viêm gan virus C mạn tính ở người lớn.

Cách dùng, liều dùng

Việc điều trị với viên nén velpatasvir/sofosbuvir nên được khởi đầu và theo dõi bởi bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trị viêm gan virus C.

Liều lượng

Liều dùng khuyến cáo của viên velpatasvir/sofosbuvir là uống 1 viên/ngày, kèm hoặc không kèm thức ăn.

Bảng 1: Các điều trị và thời gian điều trị đối với tất cả kiểu gen của viêm gan virus C

1. Bao gồm bệnh nhân đồng nhiễm HIV và bệnh nhân tái nhiễm virus viêm gan C sau khi ghép gan.

Khi sử dụng kết hợp với ribavirin, cần xem thêm tờ hướng dẫn sử dụng của ribavirin để biết thêm thông tin chi tiết.

Liều khuyên dùng nếu sử dụng ribavirin chia thành 2 lần/ngày, và dùng cùng với thức ăn được trình bày trong bảng 2.

Bảng 2: Hướng dẫn sử dụng ribavirin khi sử dụng phối hợp với velpatasvir/sofosbuvir ở bệnh nhân xơ gan mất bù.

Nếu sử dụng ribavirin ở bệnh nhân xơ gan còn bù kiểu gen 3 (trước hoặc sau ghép gan), liều khuyến cáo là 1000 mg/1200 mg (1000 mg ở bệnh nhân nặng < 75 kg và 1200 mg ở bệnh nhân nặng > 75 kg).

Nếu cần thay đổi liều ribavirin, tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng của các thuốc có chứa ribavirin.

Nếu có nôn mửa xảy ra trong vòng 3 giờ sau khi sử dụng thuốc, bệnh nhân cần được hướng dẫn để uống thêm một viên velpatasvir/sofosbuvir. Nếu nôn mửa xảy ra 3 giờ sau khi dùng thuốc, không cần sử dụng thêm thuốc.

Nếu quên dùng thuốc velpatasvir/sofosbuvir trong vòng 18 giờ kể từ thời gian uống thuốc thông thưởng, bệnh nhân cần được uống bù sớm nhất có thể và tiếp tục uống liều tiếp theo như bình thường. Nếu đã quá 18 giờ không nên uống bù và đợi đến thời gian để uống liều tiếp theo. Khuyến cáo bệnh nhân không uống gấp đôi liều để bù thuốc.

Điều trị bệnh nhân đã thất bại điều trị phác đồ có chứa NS5A

Có thể xem xét sử dụng velpatasvir/sofosbuvir kết hợp ribavirin trong 24 tuần.

Người lớn tuổi

Không cần điều chỉnh liều ở người lớn tuổi.

Bệnh nhân suy chức năng thận

Với các bệnh nhân suy chức năng thận mức độ nhẹ và trung bình không cần điều chỉnh liều velpatasvir/sofosbuvir. Chưa có nghiên cứu xem xét tính an toàn và hiệu quả của velpatasvir/sofosbuvir ở bệnh nhân suy thận mức độ nặng [eGFR] < 30 mL/phút/1.73 m2) hoặc bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối cần điều trị thẩm phân tách máu.

Bệnh nhân suy chức năng gan

Không cần điều chỉnh liều velpatasvir/sofosbuvir ở các bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ, trung bình hoặc nặng (Chỉ số CPT A, B hoặc C). Tính an toàn và hiệu quả của velpatasvir/sofosbuvir đã được đánh giá ở bệnh nhân xơ gan với chỉ số CPT B nhưng chưa được đánh giá trên bệnh nhân xơ gan chỉ số CPT C.

Bệnh nhân nhí

Tính an toàn và hiệu quả của velpatasvir/sofosbuvir ở trẻ em và trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi vẫn chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu ở nhóm tuổi này.

Cách dùng

Đường dùng: Đường uống.

Bệnh nhân uống thuốc nguyên viên kèm theo hoặc không kèm theo thức ăn. Vì thuốc có vị đắng nên không nên nhai hoặc nghiền nát thuốc.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với hoạt chất chính hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Với các bệnh nhân đang sử dụng thuốc gây cảm ứng P-glycoprotein và các thuốc gây cảm ứng CYP
Khi sử dụng đồng thời với các thuốc có gây cảm ứng P-glycoprotein hoặc cytochrome P450 (CYP) (rifampicin, rifabutin, St. John’s wort [Hypericum perforatum], carbamazepin, phenobarbital và phenytoin) có thể làm giảm nồng độ huyết tương của sofosbuvir và velpatasvir và dẫn đến giảm hiệu quả của thuốc.

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc

Không sử dụng đồng thời viên nén velpatasvir/sofosbuvir với các dược phẩm khác có chứa sofosbuvir.

Chậm nhịp tim và block tim nặng

Đã quan sát thấy một số trường hợp chậm nhịp tim hoặc block tim nghiêm trọng khi sử dụng sofosbuvir kết hợp với thuốc kháng virus trực tiếp khác (DAA) hoặc khi sử dụng cùng với amiodaron và các thuốc làm chậm nhịp tim khác. Cơ chế hoạt động này vẫn chưa được thiết lập.

Dữ liệu về việc sử dụng đồng thời với amiodaron qua các nghiên cứu phát triển lâm sàng của sofosbuvir với các thuốc kháng virus trực tiếp khác (DAAs) còn hạn chế. Tuy nhiên do tính nghiêm trọng của phản ứng này và có thể gây tử vong, nên tránh sử dụng amiodaron ở các bệnh nhân đang điều trị bằng viên nén velpatasvir/sofosbuvir, trừ trường hợp bệnh không dung nạp hoặc bị chống chỉ định với các thuốc điều trị rối loạn nhịp tim khác.

Trong trường hợp bệnh nhân bắt buộc phải sử dụng amiodaron, bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận khi bắt đầu sử dụng velpatasvir/sofosbuvir. Bệnh nhân có nguy cơ chậm nhịp tim cao cần được theo dõi liên tục ở cơ sở y tế trong 48 giờ.

Do amiodaron có thời gian bán thải dài, cần theo dõi bệnh nhân đã ngưng điều trị amiodaron trong vài tháng và khi bắt đầu sử dụng velpatasvir/sofosbuvir.

Tất cả bệnh nhân sử dụng thuốc velpatasvir/sofosbuvir kết hợp với amiodaron và/ hoặc các thuốc khác có thể làm chậm nhịp tim cần được cảnh bảo về các triệu chứng chậm nhịp tim, block tim và cần được hỗ trợ y tế khẩn cấp khi phát hiện các tình trạng này.

Bệnh nhân đã thất bại với phác đồ điều trị có chứa NS5A

Không có dữ liệu lâm sàng chứng minh hiệu quả của velpatasvir/sofosbuvir trong việc điều trị các bệnh nhân đã thất bại với phác đồ điều trị có chứa thuốc ức chế NS5A khác. Tuy nhiên, dựa trên kiến thức về các biến thể siêu vi NS5A quan sát thấy ở các bệnh nhân đã điều trị thất thại với các phác đồ có chứa chất ức chế NS5A khác, và dựa trên kết quả điều trị của velpatasvir/sofosbuvir ở bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu ASTRAL mà chưa dùng qua chất ức chế NS5A có các biến thể siêu vi NSŠA ở mức cơ sở, có thể xem xét phác đồ điều trị với velpatasvir/sofosbuvir phối hợp với ribavirin trong 24 tuần ở các bệnh nhân đã thất bại với phác đồ điều trị có chứa chất ức chế NS5A với nguy cơ tiếp diễn lâm sàng cao và không có phác đồ điều trị khác thay thế.

Suy thận

Với các bệnh nhân suy chức năng thận mức độ nhẹ và trung bình không cần điều chỉnh liều velpatasvir/sofosbuvir. Chưa có nghiên cứu đánh giá tính hiệu quả và an toàn của velpatasvir/sofosbuvir ở bệnh nhân suy thận mức độ nặng (eGFR] < 30 mL/phút/1.73 m) hoặc bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối cần thẩm phân tách máu. Khi sử dụng velpatasvir/sofosbuvir kết hợp với ribavirin, vui lòng tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng của các thuốc có chứa ribavirin để có chỉ định cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine <50 ml/phút.

Bệnh nhân đang sử thuốc gây cảm ứng P-gp và CYP trung bình Các thuốc có chứa P-glycoprotein hoặc làm tăng hoạt động cytochrome P450 (CYP) (rifampicin, rifabutin, St. John’s wort [Hypericum perforatum], carbamazepine, phenobarbital và phenytoin) khi sử dụng chung có thể làm giảm nồng độ huyết tương của sofosbuvir và velpatasvir và làm giảm hiệu quả của thuốc. Vì thể không nên sử dụng chung sofosbuvir/velpatasvir với các thuốc trên.

Sử dụng kết hợp với các phác đồ điều trị HIV

Sofosbuvir/velpatasvir có thể làm tăng tác dụng của tenofovir, đặc biệt khi sử dụng với phác đồ điều trị HIV có tenofovir disoproxil fumarate và thuốc kích thích dược động (ritonavir hoặc cobicistat). Tính an toàn của tenofovir disoproxil fumarate khi sử dụng chung với các thuốc trên chưa được xác định. Cần cân nhắc các rủi ro và lợi ích của việc dùng sofosbuvir/velpatasvir chung với liều thuốc kết hợp có chứa elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate hoặc liều thuốc tenofovir disoproxil fumarate kết hợp với chất ức chế protease (v.d. atazanavir hoặc darunavir), đặc biệt ở các bệnh nhân có rủi ro suy chức năng thận cao. Các bệnh nhân với các thuốc có elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate hoặc tenofovir disoproxil fumarate kết hợp thuốc ức chế protease cần được quan sát để nhận biết các phản ứng phụ của tenofovir. Tham khảo thêm tóm tắt chi tiết sản phẩm của tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate hoặc elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate để biết thêm chi tiết quan sát chức năng thận.

 Các bệnh nhân đồng nhiễm HCV và HBV (viêm gan siêu vi B)

Các trường hợp tải hoạt động của virus viêm gan B (HBV), một số gây tử vong, đã được báo cáo trong hoặc sau khi điều trị bằng các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp. Sàng lọc HBV nên được thực hiện ở tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị. Bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV có nguy cơ tái hoạt động HBV, do đó cần được theo dõi và quản lý theo hướng dẫn lâm sàng hiện tại.

Bệnh nhân xơ gan chỉ số CPT C

Hiệu quả và tính an toàn của sofosbuvir/velpatasvir chưa được thử nghiệm trên bệnh nhân xơ gan chi só CPT C.

Bệnh nhân cấy ghép gan

Hiệu quả và tính an toàn của sofosbuvir/velpatasvir trong việc điều trị nhiễm viêm gan siêu vi C ở bệnh nhân đã cấy ghép gan. Việc điều trị bằng liều được chỉ định cần được thông qua bởi bác sĩ điều trị sau khi xem xét các rủi ro và lợi ích trong việc này.

Các thành phần tá dược

Thuốc sofosbuvir/veltapasvir có chứa lactose monohydrate. Những bệnh nhân có rối loạn di truyền không dung nạp galatose, thiếu Lapp lactase hoặc kém hấp thụ glucose-galatose không nên dùng thuốc này.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai

Có rất ít dữ liệu về việc sử dụng sofosbuvir, velpatasvir hoặc sofosbuvir/velpatasvir (tổng cộng dưới 300 trường hợp) trên phụ nữ mang thai.

Sofosbuvir

Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy thuốc có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trực tiếp hoặc gián tiếp.

Các nghiên cứu xác định được liều ở chuột tương đương với liều dùng điều trị ở người.

Velpatasvir

Các nghiên cứu ở động vật cho thấy thuốc có liên quan đến giảm khả năng sinh sản. Vì thế nên đề phòng rủi ro này và không sử dụng sofobuvir/velpatasvir ở phụ nữ mang thai.

Phụ nữ cho con bú

Chưa xác định được sofosbuvir và các chất chuyển hóa của sofosbuvir hoặc velpatasvir có được tiết ra theo sữa mẹ hay không..

Các số liệu dược động ở động vật cho thấy velpatasvir và các chất chuyển hóa của sofosbuvir được tiết ra theo sữa mẹ.

Vì thế không thể loại bỏ rủi ro đến trẻ sơ sinh. Phụ nữ cho con bú không nên sử dụng sofosbuvir/velpatasvir.

Khả năng sinh sản

Hiện tại không có số liệu về ảnh hưởng của sofosbuvir/velpatasvir trên khả năng sinh sản của người. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy thuốc có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản.

Nếu sử dụng ribavirin kết hợp sofosbuvir/ velpatasvir để điều trị, tham khảo thêm phần tóm tắt chi tiết sản phẩm của ribavirin về ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, phụ nữ mang thai và cho con bú của thuốc.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc

Sofosbuvir/velpatasvir không hoặc gây ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái và vận hành máy móc.

Tương tác, tương kỵ của thuốc

Vì thuốc sofosbuvir/veltapasvir có sofosbuvir và velpatasvir, những thuốc có tương tác với từng thành phần riêng biệt cũng có thể có tương tác với viễn nén sofosbuvir/velpatasvir.
Khả năng viên nén sofosbuvir/velpatasvir ảnh hưởng đến các thuốc điều trị khác.

Velpatasvir là chất ức chế các thành phần như tác nhân vận chuyển thuốc P-gp; protein chống ung thư vú (BCRP), polypeptide vận chuyển anion (OATP) 1B1 và 1B3. Nếu dùng chung sofosbuvir/veltapasvir với các thuốc có thành phần là cơ chất của các tác nhân này có thể làm tăng tác động của các thuốc. Bảng 3 liệt kê các thuốc tương tác cơ chất của P-gp (digoxin), BCRP (rosuvastatin), và OAtP (pravastatin).

Các dược phẩm khác có thể tương tác với sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir và velpatasvir là cơ chất của protein vận chuyển P-gp và BCRP. Velpatasvir cũng là cơ chất của OATPIB. Trong in vitro, velpatasvir được chuyển hóa một phần bởi CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4. Các dược phẩm tăng mạnh hoạt động của P-gp hoặc CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4 (ví dụ như rifampicin, rifabutin, St. John’s wort, carbamazepine, phenobarbital and phenytoin) có thể làm giảm nồng độ huyết tương của sofosbuvir hoặc velpatasvir và làm giảm hiệu quả của sofosbuvir/velpatavir. Vì thế việc sử dụng chung sofosbuvir/velpatasvir với các thuốc trên bị chống chỉ định. Các thuốc làm tăng vừa hoạt động của P-gp hoặc CYP (ví dụ như oxcarbazepine, modafinil or efavirenz) có thể làm giảm nồng độ huyết tương của sofosbuvir hoặc velpatasvir làm giảm hiệu quả của thuốc. Không sử dụng chung các thuốc trên với sofosbuvir/velpatasvir. Sử dụng các thuốc ức chế P-gp hoặc BRCP có thể làm tăng nồng độ huyết tương của sofusbuvir hoặc velpatavir. Các thuốc ức chế OATP, CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4 có thể làm tăng nồng độ huyết tương của velpatasvir. Những tương tác trên P-gp, BCRP, OATP, CYP450 này được dự đoán không gây ảnh hưởng làm sàng đáng kể; có thể sử dụng sofosbuvir/velpatasvir với thuốc ức chế P-pg, BCRP, OATP và CYP.

Bệnh nhân được điều trị bằng chất đối kháng vitamin K

Vì chức năng gan có thể thay đổi trong quá trình điều trị bằng sofosbuvir/velpatasvir, nên theo dõi chặt chẽ các giá trị chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR).

Tương tác giữa sofosbuvir/velpatasvir với các thuốc khác

Bảng 3 liệt kê các tương tác thuốc quan trọng được biết hoặc có thể xảy ra (khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ thay đổi trung bình nằm trong “+”, trên “4”, hay dưới “Ị” mức độ tương tác không quan trọng). Các tương tác được liệt kê dựa theo các nghiên cứu với sofosbuvir/velpatasvir hoặc riêng lẻ velpatasvir hoặc sofosbuvir, hoặc được dự đoán có thể xảy ra với sofosbuvir/velpatasvir. Bảng này không bao gồm tất cả phản ứng có thể xảy ra.

Bảng 3: Tương tác giữa sofosbuvir/velpatasvir và các thuốc khác

1. Tỷ lệ thay đổi trung bình (và độ tin cậy 90%) của các chỉ số dược động đơn độc hoặc so sánh với thuốc khác. Không thay đổi =1.00.
2. Tất cả các nghiên cứu tương tác được thực hiện trên người tình nghuyện khỏe mạnh.
3. Bệnh nhân sử dụng viên nén sofosbuvir/velpatasvir. d. Mức độ tương tác không đáng kể 70-143%.
4. Các dược phẩm cùng nhóm với tương tác tương tự.
5. Mức độ chấp nhận tương đương sinh học 80-125%.
6. Mức độ tương tác dược động không đáng kể 50-200%.

Tác dụng không mong muốn của thuốc

Tóm tắt sơ lược tính an toàn

Các đánh giá an toàn của sofosbuvir/velpatasvir hiện tại dựa trên các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 với các bệnh nhân viêm gan siêu vi C loại kiểu gen 1,2,3,4,5,6 (có bù hoặc không bù) bao gồm tổng cộng 1,035 bệnh nhân sử dụng sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần.

Khoảng 0.2% bệnh nhân ngưng điều trị do phản ứng phụ và khoảng 3.2% bệnh nhân báo cáo có phản ứng phụ trong 12 tuần điều trị. Trong các nghiên cứu này, các phản ứng liên quan đến thuốc phổ biến nhất là nhức đầu, mệt mỏi và buồn nôn (tỷ lệ phát sinh ≥ 10%) ở bệnh nhân điều trị với sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần. Những phản ứng này và các phản ứng khác tương đương giữa nhóm bệnh nhân sử dụng sofosbuvir/velpatasvir và nhóm bệnh nhân sử dụng giả dược.

Bệnh nhân xơ gan không bù

Sơ lược an toàn của sofosbuvir/velpatasvir được thực hiện trên một nghiên cứu mở nhãn ở bệnh nhân xơ gan chỉ số CPT B chia theo nhóm điều trị sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần (n=90), sofosbuvir/velpatasvir + RBV trong 12 tuần 9 n= 87) hoặc sofosbuvir/velpatasvir trong 24 tuần. Các phản ứng phụ được quan sát phù hợp với quá trình tiến triển của bệnh xơ gan không bù, hoặc phù hợp với độc tính của ribavirin ở các bệnh nhân điều trị kết hợp sofosbuvir/velpatasvir và ribavirin.

Trong số 87 bệnh nhân điều trị với sofosbuvir/velpatasvir kết hợp ribavirin, 23% bệnh nhân có chỉ số haemoglobin giảm dưới 10g/dL và 75 giảm dưới 8.5 g/dL. Khoảng 15% bệnh nhân ngưng điều trị sofosbuvir/velpatasvir + RBV do phản ứng bất lợi trong 12 tuần.

Mô tả một vài phản ứng bất lợi

Rối loạn nhịp tim

Trong các báo cáo, những trường hợp chậm nhịp tim nghiêm trọng xuất hiện ở bệnh nhân điều trị bằng sofosbuvir kết hợp với thuốc điều trị virus trực tiếp khác chung với amiodaron hoặc thuốc làm giảm nhịp tim khác.

Báo cáo các phản ứng bất lợi

Việc báo cáo các phản ứng bất lợi sau khi thuốc được chấp thuận rất quan trọng vì việc này giúp đánh giá tính an toàn của thuốc. Tất cả nhân viên y tế cần phải báo cáo các phản ứng bất lợi của thuốc theo hệ thống báo cáo của địa phương.

Quá liều và cách xử trí

Liều cao nhất của sofosbuvir và velpatasvir đã được sử dụng lần lượt là liều đơn 1200 mg và 500 mg. Trong nghiên cứu ở người tình nguyện khỏe mạnh, chưa có tác dụng không mong muốn nào được quan sát thấy ở các mức liều nói trên, tác dụng không mong muốn có tần số và mức độ nghiêm trọng là tương tự với các tác dụng không mong muốn được quan sát ở bệnh nhân sử dụng giả dược. Hiện chưa rõ tác dụng của thuốc khi sử dụng liều cao.

Hiện chưa rõ thuốc giải độc đặc hiệu dùng cho trường hợp sử dụng quá liều sofosbuvir/velpatasvir. Nếu xảy ra quá liều, cần giải quyết độc tính cho bệnh nhân. Đối với điều trị quá liều của sofosbuvir/velpatasvir, bệnh nhân cần được hỗ trợ y tế chung bao gồm duy trì sự sống cũng như là theo dõi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Thẩm phân tách máu có thể loại bỏ một cách hiệu quả chất chuyển hóa chính của sofosbuvir, GS-331007 với tỷ lệ là 53%. Thẩm phân tách máu dường như không có giá trị trong việc đào thải velpatasvir do velpatasvir có tỷ lệ gắn protein huyết tương cao.

Đặc tính dược lực học

Nhóm thuốc: Thuốc kháng virus trực tiếp

Cơ chế tác dụng

Sofosbuvir là chất ức chế nhiều kiểu gen của gen NS5B mã hóa RNA polymerase phụ thuộc RNA của HCV (polymerase cần thiết cho sự tái bản của virus). Sofosbuvir là tiền chất của nucleotid sau khi trải qua chuyển hóa nội bào sẽ hình thành dạng triphosphat tương tự uridin có hoạt tính dược lý (GS-461203), có thể tích hợp vào RNA của HCV bằng polymerase NS5B và đóng vai trò kết thúc chuỗi. Trong một thử nghiệm hóa sinh, GS-461203 ức chế hoạt tính polymerase của NS5B tái tổ hợp từ các kiểu gen HCV Ib, 2a, 3a và 4a với nồng độ ức chế 50% (ICso) dao động từ 0,7 đến 2,6 uM. GS-461203 (chất chuyển hóa có hoạt tính của sofosbuvir) không ức chế DNA và RNA polymerase của người cũng như không ức chế của RNA polymerase o ty thể.

Velpatasvir là một chất ức chế HCV nhắm đến protein NS5A HCV, chất cần thiết cho cả việc sao chép RNA và lắp ráp các virus HCV. Trong các nghiên cứu in vitro lựa chọn chất đối kháng và đối kháng chéo chứng tỏ rằng cơ chế hoạt động chính của velpatasvir là nhắm đến NS5A.

Hoạt tính kháng virus

Nồng độ có tác dụng (ECso) của sofosbuvir và velpatasvir chống lại các đơn vị tái bản có chiều dài đầy đủ hoặc các đơn vị tái bản chimeric mã hóa NS5B và NS5A từ các chủng trong phòng thí nghiệm được trình bày trong bảng 4. Giá trị ECso của sofosbuvir và velpatasvir chống lại các phân lập lâm sàng được trình bảy trong bảng 5.

Bảng 4: Hoạt động của sofosbuvir và velpatasvir chống lại các đơn vị tái bản có chiều dài đầy đủ hoặc chimeric trong phòng thí nghiệm

NA= Không có sẵn

1. Giá trị trung bình từ nhiều thí nghiệm của cùng một đơn vị tái bản trong phòng thí nghiệm
2. Đơn vị tái bản chimeric ổn định 16 mang NS5B từ kiểu gen 2b, 5a hoặc 6a được sử dụng để kiểm tra
3. Dữ liệu thu được từ nhiều dòng đơn vị tái bản có chiều dài đầy đủ hoặc đơn vị tái bản chimeric NS5A mang gen NS5A có chiều dài đầy đủ có chủ L31 hoặc M31 đa hình
4. Dữ liệu thu được từ đơn vị tái bản chimeric NS5A có mang NS5A có chứa amino acid 9-184

Bảng 5 – Hoạt động của sofosbuvir và velpatasvir chống lại các đơn vị tái bản tạm thời có chứa NS5A hoặc NS5B từ phân lập lâm sàng

NA: Không có sẵn

Sự có mặt của 40% huyết thanh không có tác dụng trên hoạt động kháng virus viêm gan C của sofosbuvir nhưng có tác dụng làm giảm 13 lần hoạt động kháng virus viêm gan C của velpatasvir, chống lại các đơn vị tái bản của kiểu gen lạ.

Việc kết hợp sofosbuvir với velpatasvir cho thấy không có tác dụng đối kháng trong việc làm giảm nồng độ RNA HCV ở các tế bào tái bản.

Kháng thuốc

Trong nuôi cấy tế bào

Các đơn vị tái bản HCV giảm tính nhạy cảm với sofosbuvir được chọn lọc bằng nuôi cấy tế bảo với đa kiểu gen bao gồm 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, Sa và 6a. Giảm tính nhạy cảm với sofosbuvir có liên quan đến sự thay thế $282T NS5B trên tất cả kiểu gen nghiên cứu. Sự hình thành đột biến điểm định vị thay thế S282T ở các đơn vị tái bản của 8 kiểu gen làm giảm tính nhạy cảm với sofosbuvir 2 – 18 lần và giảm khả năng tái bản của virus 89% đến 99% so với chủng hoang dại tương ứng. Trong các thử nghiệm hóa sinh, NS5B polymerase tái tổ hợp từ các kiểu hình 16, 20, 3a và 4a biểu hiện thay thế S282T cho thấy giảm tính nhạy cảm với GS-461203 so với các chủng hoang dại tương ứng, tăng nồng độ ức chế trung bình (ICso) từ 8.5 đến 24 lần.

Trong chọn lọc in vitro của đơn vị tái bản HCV làm giảm độ nhạy cảm với velpatasvir được thực hiện trong nuôi cấy tế bào cho nhiều dòng kiểu gen bao gồm la, Ib, 2a, 3a, 4a, Sa và 6a. Biến số được lựa chọn ở chất đối kháng NS5A liên quan đến các vị trí 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 và 93. Chất đối kháng liên quan đến biến thể được lựa chọn ở 2 hoặc nhiều kiểu gen là F28S, L31I/V và Y93H. Vùng đột biến gen trực tiếp của chất đối kháng NS5A cho thấy sự thay thế giảm hơn 100 lần độ nhảy cảm của velpatasvir là M28G, A92K và Y93H/N/R/W ở kiểu gen la, A92K ở kiểu gen 1b, C92T và Y93H/N ở kiểu gen 2b, Y93H ở kiểu gen 3, và L31V và P32A/L/Q/R ở kiểu gen 6. Chưa có sự thay thế đơn lẻ được thử nghiệm ở kiểu gen 2a, 4 hoặc 5a dẫn đến giảm hơn 100 lần đối với sự nhạy cảm với velpatasvir. Sự kết hợp các biến thể này cho thấy sự giảm nhạy cảm nhiều hơn đối với velpatasvir hơn là thuốc đối kháng virus đơn độc.

Trong nghiên cứu lâm sàng

Nghiên cứu ở bệnh nhân không kèm xơ gan và bệnh nhân xơ gan còn bù

Trong phân tích gộp ở bệnh nhân không kèm xơ gan hoặc kèm xơ gan còn bù được điều trị với sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần ở 3 nghiên cứu pha 3, 12 bệnh nhân (2 bệnh nhân kiểu gen 1 và 10 bệnh nhân kiểu gen 3) đủ tiêu chuẩn phân tích đối kháng dựa vào thất bại về mặt virushọc. Thêm 1 bệnh nhân với kiểu gen 3 ở mức cơ sở bị tái nhiễm kiểu gen la là một thất bại về mặt virus học và bị loại khỏi phân tích virus học. Chưa có thất bại về mặt virus học đối với bệnh nhân nhiễm viêm gan C kiểu gen 2, 4, 5 hoặc 6.

Trong 2 bệnh nhân thất bại về mặt virus học bị nhiễm kiểu gen I, I bệnh nhân có virus nổi bật với NS5A RAV Y93N và bệnh nhân kia còn lại có virus với NS5A RAVs L311/V và Y93H bị thất bại về mặt virus học. Cả hai bệnh nhân đều có virus ở mức cơ sở có chứa NSSA RAV. Không có chất ức chế nucleosid NS5B RAVs được quan sát thấy ở hai bệnh nhân thất bại này.

Trong 10 bệnh nhân thất bại với kiểu gen 3, Y93H được quan sát ở cả 10 bệnh nhân thất bại (6 bệnh nhân nổi bật Y93H sau điều trị và 4 bệnh nhân nổi bật với Y93H ở mức cơ sở và sau điều trị. không quan sát thất NS5B NI RAVs ở 10 bệnh nhân thất bại.

Nghiên cứu ở bệnh nhân bị xơ gan mất bù

Trong 1 nghiên cứu pha 3 ở bệnh nhân xơ gan mất bù được điều trị với sofosbuvir/velpatasvir phối hợp với ribavirin trong 12 tuần, 3 bệnh nhân (1 bệnh nhân kiểu gen 1 và 2 bệnh nhân kiểu gen 3) đủ tiêu chuẩn để phân tích đối kháng dựa trên thất bại virus học. Không có bệnh nhân kiểu gen 2 hoặc 4 trong điều trị với sofosbuvir/velpatasvir phối hợp với ribavirin trong 12 tuần bị thất bại về mặt virus học.

Bệnh nhân HCV thất bại virus kiểu gen 1 không có NS5A hoặc NS5B RAVs.

Trong 2 bệnh nhân thất bại về mặt virushọc, có một bệnh nhân có NS5A Y93H nổi bật khi điều trị thất bại. Một bệnh nhân có virus Y93H ở mức cơ sở khi điều trị thất bại và có nồng độ NS5B

NI RAVs N142T và E237G thấp (<5%) NS5B NI RAVs N142T and E237G khi điều trị thất bại. Dữ liệu dược động học từ bệnh nhân trên là phù hợp khi bệnh nhân không tuân thủ điều trị.

Trong nghiên cứu này, 2 bệnh nhân được điều trị với sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần hoặc 24 tuần không kèm ribavirin nổi bật với NS5B S282T ở nồng độ thấp (<5%) cùng với L159F.

Ảnh hưởng của chất đối kháng HCV cơ sở có liên quan đến các biến thể trong kết quả điều trị

Nghiên cứu ở bệnh nhân không kèm xơ gan và bệnh nhân với xơ gan còn bù

Các phân tích được thực hiện để nghiên cứu mối liên quan giữa chất tồn tại trước đó NS5A RAVs và kết quả điều trị đối với bệnh nhân không kèm xơ gan hoặc kèm xơ gan còn bù trong 3 nghiên cứu lâm sàng pha 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 và ASTRAL-3). Trong 1035 bệnh nhân điều trị với sofosbuvir/velpatasvir trong 3 nghiên cứu lâm sàng ở pha 3, có 1023 bệnh nhân tham gia vào phân tích NSSA RAVs, 7 bệnh nhân bị loại vì không đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR12), cũng không có thất bại về mặt virus và 5 bệnh nhân khác đã được loại trừ khi xác định trình tự gen NS5A mức cơ sở. Trong phân tích gộp của 3 nghiên cứu giai đoạn 380/1.023 (37%) bệnh nhẫn có RAVs NS5A mức cơ sở. Các bệnh nhân nhiễm HCV Kiểu gen 2, 4 và 6 có tỷ lệ NS5A RAVs cao hơn ( lần lượt là 70%, 63% và 52%) so với các bệnh nhân bị nhiễm HCV kiểu gen 1 (23%), kiểu gen 3 (16%), và kiểu gen 5 ( 18%).
RAVs cơ sở không có tác động có liên quan đến tỷ lệ SVR12 ở những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 4, 5 và 6, được tóm tắt trong Bảng 6. Bệnh nhân nhiễm HCV có kiểu gen 3 với NS5A RAV Y93H ở mức cơ sở có tỷ lệ SVR12 thấp hơn so với bệnh nhân không có Y93H sau khi điều trị với viên nén sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần, được tóm tắt trong Bảng 7. Trong nghiên cứu ASTRAL-3, Y93H RAV đã được phát hiện với mức cơ sở ở 9% số bệnh nhân được điều trị bằng viên nén sofosbuvir/velpatasvir.

Bảng 6: Điều trị với sofosbuvir/velpatasvir ở bệnh nhân có hoặc không có NS5A RAV ở mức cơ sở theo kiểu gen (nghiên cứu ASTRAL-1, ASTRAL-2 và ASTRAL-3)

Bảng 7: Điều trị với sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần ở bệnh nhân có hoặc không kèm với Y93H ở mức cơ sở, loại bỏ 1% (thiết lập phân tích đối kháng ở nhóm này) ASTRAL3

Không phát hiện thấy NS5B NI RAV S282T ở đoạn NS5B ở bất kỳ bệnh nhân nào trong nghiên cứu giai đoạn 3. Điều trị sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần đã thành công với 77 bệnh nhân có NS5B NI RAVs mức cơ sở bao gồm N1427, L159F, E/N237G, C/M289L/1, L320F/I/V, V321A/I, và S282G+V321I.

Các nghiên cứu ở bệnh nhân xơ gan mất bù (CPT Class B)

Phân tích được tiến hành để tìm hiểu mối liên hệ giữa RAVs NS5A tồn tại trước đó ở mức cơ sở và kết quả điều trị cho bệnh nhân xơ gan mất bù trong một giai đoạn 3 nghiên cứu (Astral-4). Trong số 87 bệnh nhân được điều trị bằng viên nén sofosbuvir/velpatasvir phối hợp với ribavirin, 85 bệnh nhân được đưa vào phân tích của RAVs NS5A: 2 bệnh nhân bị loại vì không thành công với phác đồ điều trị sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần cũng không có thất bại virus học. Trong số các bệnh nhân được điều trị với sofosbuvir/velpatasvir phối hợp với ribavirin trong 12 tuần, 29% (25/85) số bệnh nhân có virus ở mức cơ sở với RAVs NS3A: 29% (19/66), 75% (3/4), 15 % (2/13), và 50% (1/2) cho bệnh nhân với kiểu gen 1, 2, 3 và 4 HCV.

Điều trị sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần ở những bệnh nhân có hoặc không có RAVs NSSA ở mức cơ sở trong điều trị với sofosbuvir/velpatasvir phối hợp với ribavirin trong 12 tuần cho nghiên cứu này được trình bày trong bảng 8.

Bảng 8 : Điều trị với sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần ở bệnh nhân có hoặc không NS5A RAVs mức cơ sở theo kiểu gen HCV (nghiên cứu ASTRAL-4)

Một bệnh nhân kiểu gen 3 có NS5A RAVs ở mức cơ sở và thất bại với việc điều trị bằng sofosbuvir/velpatasvir có NS5A thay thế ở Y93H mức cơ sở, dữ liệu dược động học này là phù hợp với việc không tuân thủ điều trị ở bệnh nhân.

3 bệnh nhân trong nhóm điều trị với sofosbuvir/velpatasvir phối hợp với ribavirin trong 12 tuần có NS5B NI RAVs (N142T và L159F) và có 3 bệnh nhân thành công với phác đồ điều trị với sofosbuvir/velpatasvir phối hợp với ribavirin trong 12 tuần.

Kháng thuốc chéo

Dữ liệu in vitro cho thấy rằng phần lớn NS5A RAVs có đặc tính kháng ledipasvir và daclatasvir vẫn nhạy cảm với velpatasvir. Velpatasvir có hoạt tính chống lại hoàn toàn các sự thay thế S282T liên quan đến kháng sofosbuvir trong NS5B trong khi tất cả sự thay thế liên quan đến kháng velpatasvir trong NS5A là hoàn toàn nhạy cảm với sofosbuvir. Cả hai sofosbuvir và velpatasvir có hoạt tính chống lại hoàn toàn sự thay thế có liên quan đến sự kháng thuốc với các nhóm thuốc có tác dụng kháng virus trực tiếp khác theo cơ chế tác dụng khác nhau, chẳng hạn như chất ức chế không nucleoside NSSB và thuốc ức chế protease NS3. Hiệu quả của sofosbuvir/velpatasvir đã không được đánh giá ở bệnh nhân trước đó đã thất bại với điều trị khác bao gồm một chất ức chế NS5A.

An toàn và hiệu quả trên lâm sàng.

Hiệu quả của viên sofosbuvir/velpatasvir được đánh giá trong 3 nghiên cứu ở các bệnh nhân nhiễm HCV có kiểu gen 1 đến 6 hẻm xơ gan còn bù và xơ gan mất bù và 1 nghiên cứu Pha 3 ở các bệnh nhân nhiễm HCV có kiểu gen 1 đến 6 kèm xơ gan mất bù, được tổng hợp trong Bảng 9.

Bảng 9: Nghiên cứu được tiến hành khi dùng sofosbuvir/velpatasvir với các bệnh nhân nhiễm HCV có kiểu gen 1, 2, 3, 4, 5 hoặc 6

TN: Bệnh nhân chưa điều trị,

TE: Bệnh nhân đã qua điều trị (bao gồm các những bệnh nhân đã thất bại với phác đồ peginterferon alfa + ribavirin có hoặc không kết hợp cùng chất ức chế kháng HCV)

Liều dùng Ribavirin được tính theo cân nặng (1000mg mỗi ngày chia 2 liều cho bệnh nhân <75kg, và 1200mg cho bệnh nhân ≥75kg), và chia 2 liều khi sử dụng kết hợp với sofosbuvir theo nghiên cứu ASTRAL-2 và ASTRAL-3, hoặc kết hợp với sofosbuvir/velpatasvir theo nghiên cứu ASTRAL-4. Việc điều chỉnh liều dung nạp ribavirin được thực hiện dựa trên thông tin kê đơn ribavirin. Giá trị HCV RNA huyết thanh được đo qua các nghiên cứu lâm sàng sử dụng bài kiểm tra COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (Ver 2.0) với giới hạn định lượng (LLOQ) thấp hơn 15IU/ml. Đáp ứng bền vững virus (SVR12), tức HCV RNA ít hơn LLOQ lúc 12 tuần sau khi ngừng điều trị, là điểm kết thúc quan trọng để xác định tỷ lệ khỏi bệnh HCV.

Nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân không xơ gan và bệnh nhân xơ gan còn bù ASTRAL-1 (Nghiên cứu 1138) trên người lớn nhiễm HCV kiểu gen 1,2,4,5,6

ASTRAL-1 là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược đánh giá 12 tuần điều trị với viên sofosbuvir/velpatasvir so với 12 tuần của giả dược trên các bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1,2, 4,5,6. Bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1,2,4,5,6 được chọn ngẫu nhiên theo tỉ lệ 5:1 để điều trị với sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần hoặc giả dược trong 12 tuần. Bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 5 được xếp vào nhóm sofosbuvir/velpatasvir. Sự ngẫu nhiên được phân tầng kiểu gen HCV (1, 2, 4, 6, và không xác định) và sự hiện diện hay vắng mặt của xơ gan.

Đặc điểm nhân khẩu học cơ bản được cân bằng giữa viên sofosbuvir/velpatasvir và nhóm giả dược. Trong 740 bệnh nhân được điều trị, độ tuổi trung bình là 56 (từ độ tuổi 18 đến 82), 60% là nam, 79% da trắng, 9% da đen, 21% có chỉ số khối cơ thể cơ bản ít nhất 30 kg/m”; tỉ lệ bệnh nhân với kiểu gen 1, 2, 4, 5, hoặc 6 HCV lần lượt là 53%, 17%, 19%, 5% và 7%, 69% có kiểu gen non-CC trên vùng gen IL28B (CT hoặc TT)); 74% cỏ nồng độ HCV RNA ban đầu của ít nhất 800.000 IU/mL; 19% mắc xơ gan còn bù; và 32% đã qua điều trị.

Bảng số 10 thể hiện SVR12 trong nghiên cứu ASTRAL-1 do kiểu gen HCV. Không có bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược đạt SVRI2.

GT = kiểu gen

1. Các mẫu số để tái phát là số bệnh nhân có HCV RNA <LLOQ tại đánh giá trong điều trị. cuối cùng của họ.
2. Trường hợp khác bao gồm những bệnh nhân không đạt được SVRI2 và không đáp ứng tiêu chỉ thất bại virus học.

Người lớn nhiễm HCV kiểu gen 2 – ASTRAL-2 (nghiên cứu 1139)

ASTRAL-2 là một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở mà đánh giá 12 tuần điều trị với sofosbuvir/velpatasvir so với 12 tuần điều trị với SOF + RBV ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV kiểu gen 2. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1: 1 để điều trị với sofosbuvir / velpatasvir trong 12 tuần hoặc SOF + RBV cho 12 tuần. Sự ngẫu nhiên được phân tầng bởi sự hiện diện hay vắng mặt của xơ gan và quá trình điều trị trước đó (chưa điều trị với đã từng điều tri).
\Nhân khẩu học và đặc điểm cơ bản đã được cân giữa hai nhóm điều trị. Trong số 266 bệnh nhân được điều trị, độ tuổi trung bình là 58 (từ 23-81 tuổi); 59% bệnh nhân là nam giới; 88% là da trắng, 7% là da đen; 33% có chỉ số khối cơ thể cơ bản ít nhất 30 kg / m2; 62% có kiểu gen non- CC trên vùng gen IL28B (CT hoặc TT); 80% có nồng độ HCV RNA ban đầu ít nhất 800.000 IU/mL; 14% đã xơ gan còn bù và 15% là điều trị có kinh nghiệm.

Bảng 11 thể hiện SVR12 trong nghiên cứu ASTRAL-2

Bảng 11: SVR12 trong nghiên cứu ASTRAL-2 (HCV kiểu gen 2)

1. Các mẫu số để tái phát là số bệnh nhân có HCV RNA <LLOQ tại đánh giá trong điều trị. cuối cùng của họ.
2. Trường hợp khác bao gồm những bệnh nhân không đạt được SVR12 và không đáp ứng tiêu chỉ thất bại virus học.

Điều trị với sofosbuvir/velpatasvir viên trong 12 tuần đã chứng minh tính ưu việt thống kê (p = 0,018) qua điều trị với SOF + RBV trong 12 tuần (điều trị khác biệt +5,2%; khoảng tin cậy 95%: +0,2% dén + 10,3%).

Người lớn nhiễm HCV kiểu gen 3 – ASTRAL-3 (Nghiên cứu 1140)

ASTRAL-3 là nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở đanhhs giá 12 tuần điều trị với viên sofosbuvir/velpatasvir so với 24 tuần điều trị với SOF+RBV ở BN nhiễm HCV kiểu gen 3. Bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 đẻ điều trị bằng sofosbuvir/velpatasvir viên trong 12 tuần hoặc SOF+RBV trong 24 tuần. Sự ngẫu nhiên được phân tầng bởi sự hiện diện hay vắng mặt của xơ gan và quá trình điều trị trước đó (chưa điều trị với đa từng điều trị)

Nhân khẩu học và đặc điểm cơ bản được cân bằng giữa 2 nhóm điều trị. Trong 552 bệnh nhân được điều trị, độ tuổi trung bình là 52, (từ 19-76 tuổi), 62% BN là nam, 89% là da trắng, 9% là Châu Á, 1% là da đen, 20% có chỉ số cơ thể cơ bản ít nhất 30kg/m2, 61% có kiểu gen non-CC trên vùng gen IL28B (CT hoặc TT), 70% có nồng độ HCV RNA cơ bản ít nhất 800.000 IU/mL, 30% mắc xơ gan còn bù và 26% đã qua điều trị

Bảng 12 thể hiện SVR12 của nghiên cứu ASTRAL-3

Bảng 12: SVR12 trong nghiên cứu ASTRAL-3 (HCV kiểu gen 3)

1. Các mẫu số để tái phát là số bệnh nhân có HCV RNA <LLOQ tại đánh giá trong điều trị. cuối cùng của họ
2. Trường hợp khác bao gồm những bệnh nhân không đạt được SVR12 và không đáp ứng tiêu chỉ thất bại virus học.

Điều trị với sofosbuvir/velpatasvir viên trong 12 tuần chứng minh tính ưu việt thống kê (p = 0,018) so với điều trị bằng SOF + RBV trong 24 tuần (điều trị khác biệt + 14.8%; khoảng tin cậy 95%: +9.6% đến + 20.0%).

SVR12 cho các phân nhóm được chọn sẽ được trình bày trong Bảng 13,

Bảng 13: SVR12 cho các phân nhóm được lựa chọn trong nghiên cứu ASTRAL-3 (HCV kiểu gen 3)

1. Năm bệnh nhân với tình trạng xơ gan mất bù với SOF + RBV 24 tuần bị loại khỏi phân tích phân nhóm này.

Nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan mất bù ASTRAL-4 (nghiên cứu năm 1137)
ASTRAL-4 là một ngẫu nhiên, nghiên cứu mở ở những bệnh nhân với kiểu gen 1, 2, 3, 4, 5 hoặc 6 nhiễm HCV và CPT B xơ gan.

Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong số 1: tỉ lệ 1: 1 để điều trị với viện nên sofosbuvir/velpatasvir trong 12 tuần, viên nén sofosbuvir/velpatasvir +RBV cho 12 tuần hoặc sofosbuvir/velpatasvir trong 24 tuần. Được phân loại ngẫu nhiên theo kiểu gen HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 và không xác định).

Đặc điểm nhân khẩu học cơ bản được cân bằng trong các nhóm điều trị. Trong số 267 bệnh nhân được điều trị, độ tuổi trung bình là 59 năm (khoảng: 40-73); 70% bệnh nhân là nam giới; 90% da trắng, 6% da đen; 42% có chỉ số khối cơ thể cơ bản của ít nhất 30 kg / m2. ỷ lệ bệnh nhân với kiểu gen 1, 2, 3, 4 hoặc 6 HCV tương ứng là 78%, 4%, 15%, 3%, và <1% (1 bệnh nhân). Không có bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 5 đã được ghi danh. 76% bệnh nhân có alen IL28B phi-CC (CT hoặc TT)56% có nồng độ HCV RNA ban đầu của ít nhất 800.000 IU / mL, 55% là điều trị có kinh nghiệm; tương ứng 90% và 95% bệnh nhân có CPT Class B xơ gan và mô hình cho Bệnh gan giai đoạn cuối (MELD) điểm số ≤ 15 ở mức cơ bản.

Bảng 14 trình bày các SVR12 cho việc nghiên cứu ASTRAL-4 bởi kiểu gen HCV.

Bảng 14: SVR12 trong nghiên cứu ASTRAL-4 bởi kiểu gen HCV

1. n=4 cho kiểu gen 2 và n = 4 cho kiểu gen 4
2. n=4 cho kiểu gen 2 và n = 2 cho kiểu gen 4
3. n=4 cho r kiểu gen 2, n= 2 cho kiểu gen 4 và n= 1 cho kiểu gen 6.

Bảng 15 trình bày các kết quả của virus đối với bệnh nhân kiểu gen 1 hoặc nhiễm trùng 3 HCV trong nghiên cứu ASTRAL-4.

Không có bệnh nhân với kiểu gen 2, 4 hoặc 6 HCV trải qua thất bại virus học

Bảng 15: Kết quả virus đối với bệnh nhân nhiễm HCV có kiểu gen 1 và 3 trong nghiên cứu ASTRAL-4\

1. Không bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 nào bị thất bại trong điều trị virus
2. 1 bệnh nhân bị thất bại điều trị virus, dữ liệu dược động học ở bệnh nhân này phù hợp với việc không tuân thủ trong điều trị.
3. 1 bệnh nhân bị thất bại điều trị virus
4. Trường hợp khác bao gồm các bệnh nhân không đạt được SVR12 và không đáp úng tiêu
   chỉ thất bại virus học

Những thay đổi trong tham số được tìm thấy trong hệ thống ghi điểm CPT ở bệnh nhân đạt SVR12 trong nghiên cứu ASTRAL-4 (cả 3 chế độ) thể hiện trong bảng 16

Bảng 16: Thay đổi trong tham số ghi điểm CPT từ lúc đầu tới tuần 12 và 24 sau điều trị ở bệnh nhân đạt SVR12, ASTRAL-4

Lưu ý: Tần số cơ bản của cổ trướng là: 20% không có, 77% nhẹ/trung bình, 3% nặng Tần số cơ bản của bệnh não là: 38% không có, 62% mức 1-2.

Nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (nghiên cứu 1202)
ASTRAL-5 đã đánh giá 12 tuần điều trị bằng sofosbuvir/velpatasvir ở những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 3 hoặc 4 bị nhiễm HIV-1 (cho phép kiểu gen HCV 5 và 6, nhưng không bao gồm những bệnh nhân như vậy). Bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc kháng virú HIV-1 ổn định, bao gồm emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate hoặc hoặc abacavir/lamivudine với một chất ức chế protease tăng cường ritonavir (atazanavir, darunavir, hoặc lopinavir), rilpivirine, raltegravir hoặc emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate/elvitegravir/cobicistat.

Trong số 106 bệnh nhân được điều trị, tuổi trung bình là 57 tuổi (từ 25 đến 72); 86% bệnh nhân là nam giới: 51% là người da trắng; 45% là da đen; 22% có chỉ số khối cơ thể cơ bản ≥ 30 kg/m3; 19 bệnh nhân (18%) xơ gan còn bù; và 29% đã từng điều trị. Tổng số CD4 + trung bình là 598 tế bảo/L (phạm vi: 183–1513 tế bảo/uL).

Bảng 17 trình bày SVR12 cho nghiên cứu ASTRAL-5 theo kiểu gen HCV.

Bảng 17: SVR12 trong nghiên cứu ASTRAL-5 theo kiểu gen HCV\

Lưu ý: Tần số cơ bản của cổ trướng là: 20% không có, 77% nhẹ/trung bình, 3% nặng Tần số cơ bản của bệnh não là: 38% không có, 62% mức 1-2.

Nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (nghiên cứu 1202)
ASTRAL-5 đã đánh giá 12 tuần điều trị bằng sofosbuvir/velpatasvir ở những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 2, 3 hoặc 4 bị nhiễm HIV-1 (cho phép kiểu gen HCV 5 và 6, nhưng không bao gồm những bệnh nhân như vậy). Bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc kháng virú HIV-1 ổn định, bao gồm emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate hoặc hoặc abacavir/lamivudine với một chất ức chế protease tăng cường ritonavir (atazanavir, darunavir, hoặc lopinavir), rilpivirine, raltegravir hoặc emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate/elvitegravir/cobicistat.

 Trẻ em

Cơ quan y tế châu Âu đã hoãn nghĩa vụ nộp kết quả nghiên cứu với viên Sofosbuvir / Velpatasvir dùng cho trẻ em trong điều trị viêm gan C mạn tính.

Người cao tuổi

Các nghiên cứu lâm sàng của Sofosbuvir / Velpatasvir trên 156 bệnh nhân tuổi từ 65 trở lên (12% tổng số bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3). Tỷ lệ đáp ứng quan sát giữa các nhóm điều trị trên bệnh nhân ≥ 65 tuổi là tương tự như của bệnh nhân <65 tuổi.

Đặc tính dược động học

Hấp thụ

Các đặc tính dược động học của sofosbuvir, chất chuyển hóa chủ yếu GS-331007 và velpatasvir đã được đánh giá ở người lớn khỏe mạnh và những người nhiễm viêm gan C mạn tính. Sau khi uống, sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng sau 1 giờ. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của GS-331007 được quan sát sau 3 giờ dùng thuốc. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của Velpatasvir được quan sát sau 3 giờ dùng thuốc.

Căn cứ vào số liệu phân tích dược động học ở những người nhiễm HCV, AUC 0-24 ở trạng thái ổn định của sofosbuvir (n =982), GS-331007 (n = 1,428) và velpatasvir (n = 1,425) tương ứng là sofosbuvir và GS-331007 tương ứng là 1,260, 13,970 and 2,970 ng giờ/mL. Nồng độ đỉnh ở trạng thái ổn định của sofosbuvir, GS-331007 và velpatasvir tương ứng là 566, 868 and 259 ng/mL. . Sofosbuvir và GS-331007, diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh tương đương nhau giữa người lớn khỏe mạnh và bệnh nhân viêm gan C. So với người khỏe mạnh (n= 331), velpatasvir AUCo-24 và nồng độ đỉnh là cao hơn 37% và thấp hơn 41%, tương ứng ở bệnh nhân nhiễm viêm gan C.

Ảnh hưởng của thức ăn

Liên quan đến bữa ăn nhanh, sử dụng một liều duy nhất của sofosbuvir/velpatasvir với lượng chất béo trung bình ( xấp xỉ 600 kcal, 30% chất béo) hoặc chất béo cao ( xấp xỉ 800 kcal, 50% chất béo) dẫn đến tăng AUCo-inf của velpatasvir tương ứng 34% và 21% và tăng nồng độ đỉnh của velpatasvir tương ứng 31% và 5%. Chất béo trung bình hoặc cao trong các bữa ăn làm tăng AUCo-inf 60% và 78 % tương ứng nhưng không ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh của sofosbuvir. Chất béo trung bình hoặc cao trong các bữa ăn không làm thay đổi AUCo-inf của GS-331007 nhưng lại dẫn đến giảm nồng độ đỉnh 25% và 37% tương ứng. Trong nghiên cứu phase 3, tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân viêm gan C là tương tự nhau khi có thức ăn hoặc không có thức ăn. Viên nén sofosbuvir/velpatasvir có thể được dùng không liên quan đến thức ăn.

Phân bố

Tỷ lệ liên kết với huyết tương trong máu của Sofosbuvir xấp xỉ 61-65% và sự gắn kết với protein huyết tương không phụ thuộc vào liều trong khoảng liều 1 mg /mL đến 20 mg /mL. Sự gắn kết của GS-331007 với huyết tương là rất ít. Sau khi dùng liều đơn 400mg của [l‘CJ-sofosbuvir ở những người khỏe mạnh, và tỷ lệ phóng xạ của [C] xấp xỉ 0.7.
Tỷ lệ liên kết giữa Velpatasvir với protein huyết tương trong máu > 99% và sự gắn kết với protein huyết tương không phụ thuộc vào liều trong khoảng liều 0.09 ng/mL đến 1.8 ng/mL. Sau khi dùng liều đơn 100 mg của [*Cj-velpatasvir ở những người khỏe mạnh, và tỷ lệ phóng xạ của [C] nằm trong khoảng từ 0.52 đến 0.67.

Chuyển hóa

Sofosbuvir được chuyển hóa rộng rãi ở gan để tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý tương tự nucleosid triphosphat GS-461203. Quá trình chuyển hóa thành chất có hoạt tính liên quan đến quá trình thủy phân liên tiếp ester carboxyl moiety được xúc tác bởi cathepsin A người (CatA) hoặc carboxylesterase 1 (CESI) và sự phân cắt phosphoramidate bởi “histidine triad nucleotide-binding protein I” (HINTI), tiếp theo là phosphoryl hóa bằng con đường sinh tổng hợp pyrimidine nucleotide. Quá trình dephosphoryl hóa là kết quả trong việc hình thành các chất chuyển hóa nucleosid GS-331007 nhưng không thể tái phosphoryl hóa hiệu quả và mất tác dụng chống HCV trong in vitro. Sofosbuvir và GS-331.007 không phải là chất nền hoặc các thuốc ức chế UGTIA1 hay enzym CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, vàCYP2D6.

Sau khi uống liều đơn 400 mg [C] -sofosbuvir, GS-331007 chiếm xấp xỉ >90% lượng thuốc.
Velpatasvir là một chất nền của CYP2B6, CYP2C8, và CYP3A4 với được quay vòng chậm. Sau một liều duy nhất 100 mg [‘C] -velpatasvir, đa số (>98%) phóng xạ trong huyết tương là thuốc mẹ. Các velpatasvir monohydroxylated và desmethylated là sản phẩm chuyển hóa trong huyết tương. Velpatasvir không thay đổi và được bài tiết qua phân.

Thải trừ

Sau một liều uống duy nhất 400 mg [C] -sofosbuvir, mức độ thải trừ trung bình lớn hơn 92%, bao gồm khoảng 80% thải trừ trong nước tiểu, 14% thải trừ trong phân và 2,5% thải trừ dưới dạng khi thở. Thành phần chính của thuốc được thải trừ trong nước tiểu là GS-331007 (78%), trong khi 3,5% được thải trừ dưới dạng sofosbuvir. Dữ liệu này chỉ ra rằng đường thải trừ chính cho GS-331007 là được bài tiết chủ động ở thận. Thời gian bán thải pha cuối trung bình của sofosbuvir và GS-331007 là tương ứng 0,5 và 25 giờ.
Sau một liều uống duy nhất 100 mg [C] – velpatasvir, mức độ tái hấp thu trung bình của phóng xạ [C] là 95%, bao gồm xấp xỉ 94% và 0.4% tương ứng qua phân và nước tiểu. velpatasvir không chuyển hóa sẽ thải trừ phần lớn qua phân với nồng độ lên tới 77% lượng thuốc đưa vào, được theo dõi bởi monohydroxylated velpatasvir (5.9%) và desmethylated velpatasvir (3.0%). Những dữ liệu này cho thấy rằng velpatasvir được bài tiết qua đường mật là chủ yếu. Thời gian bản thái của velpatasvir trong viên nén sofosbuvir/velpatasvir xấp xỉ 15 giờ.

Độ tuyến tính- phi tuyến tính

AUC của velpatasvir tăng trong khoảng liều từ 25mg tới 100mg. AUC của sofosbuvir and GS- 331007 tăng trong khoảng liều từ 200mg đến 1,200mg.

Tương tác thuốc của sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir và velpatasvir là chất nền của chất vận chuyển thuốc P-gp và BCRP, trong khi GS- 331007 thì không. Velpatasvir cũng là chất nền của OATPIB. In vitro,quan sát được sự chuyển hóa chậm của of velpatasvir củaCYP2B6, CYP2C8 và CYP3A4

Velpatasvir là chất ức chế của chất vận chuyển thuốc P-gp, BCRP, OATP1B1 và OATP1B3, và những ảnh hưởng của nó đối với tương tác thuốc của những chất vận chuyển này là trong giới hạn đầu tiên của quá trình hấp thụ. Trên lâm sàng ở nồng độ huyết tương, velpatasvir không phải là chất ức chế của chất vận chuyển muối mật ở gan (BSEP). Natri taurocholate đồng vận chuyển protein (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 hoặc các cation vận chuyển trong cơ thể (OCT) 1, các chất vận chuyển ở thận OCT2, OATI, OAT3, các protein kết hợp kháng đa thuốc (MRP2) hoặc các đa thuốc và protein độc tố (MATE) hoặc CYP, hoặc uridine glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 enzymes.

Sofosbuvir và GS-331007 không phải là chất ức chế của chất vận chuyển P–gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 and OCT1. GS-331007 không phải là chất ức chế của OAT, OCT2 và MATE1

Dược động học ở những người đặc biệt

Chủng tộc và giới tính

Không có dữ liệu lâm sàng liên quan đến sự khác nhau về dược động học của chủng tộc và giới tinh với sofosbuvir, GS-331007 và velpatasvir.

Người cao tuổi

Dữ liệu phân tích dược động học ở bệnh nhân viêm gan C cho thấy trong vòng từ 18 đến 82 tuổi, tuổi tác không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến sofosbuvir, GS-331007, hoặc velpatasvir.

Người suy thận

Dược động học của sofosbuvir đã được nghiên cứu sau khi uống một liều duy nhất 400 mg sofosbuvir ở những đối tượng có HCV âm tính bị suy thận nhẹ (eGFR ≥50 và <80 mL/phút/1,73m), trung bình (eGFR 230 và <50 mL/phút/1,73m), suy thận nặng (eGFR <30 mL/phút/1,73m) và các đối tượng bệnh thận giai đoạn cuối cần chạy thận nhân tạo. So với nhóm đối tượng có chức năng thận bình thường (eGFR> 80 ml/phút/1,73m’), AUC của sofosbuvir tương ứng là 61%, 107% và cao hơn 171% trong các trường hợp suy thận nhẹ, vừa và nặng, trong khi AUC của GS-331007 tương ứng là 55%, 88% và cao hơn 451%. Trong các đối tượng bệnh thận giai đoạn cuối, AUC,.. của sofosbuvir cao hơn 28% khi đã uống liều sofosbuvir 1 giờ trước khi chạy thận nhân tạo, cao hơn 60% khi đã uống liều sofosbuvir 1 giờ sau khi chạy thận nhân tạo so với các đối tượng có chức năng thận bình thường. AUC của GS-331007 trong nhóm đối tượng bệnh thận giai đoạn cuối được sử dụng với sofosbuvir 1 giờ trước và 1 giờ sau khi thẩm phân máu tăng ít nhất 10 lần và 20 lần tương ứng. Thẩm phân máu có thể loại bỏ hiệu quả (tỷ lệ thải trừ 53%) chất chuyển hóa chính GS-331007. Một lần chạy thận nhân tạo 4 giờ loại bỏ xấp xỉ 18% liều dùng.
Dược động học của velpatasvir đã được nghiên cứu với một liều duy nhất 100 mg velpatasvir HCV âm tính với bệnh nhân suy thận nặng (eGFR <30 ml/phút bằng Cockcroft-Gault). So với các đối tượng có chức năng thận bình thường, velpatasvir AUCint cao hơn 50% ở những người bị suy thận nặng.

Người suy gan

Dược động học của sofosbuvir đã được nghiên cứu trong 7 ngày dùng thuốc liều 400 mg sofosbuvir trong đối tượng bị nhiễm HCV bị suy gan vừa và nặng (CPT nhóm B và C). So với các đối tượng có chức năng gan bình thường, AUC-24 của sofosbuvir cao hơn 126% và 143% tương ứng với nhóm đối tượng suy gan vừa và nặng, trong khi AUC-24 của GS-331007 cao hơn tương ứng là 18% và 9%. Theo số liệu phân tích dược động học trong các nhóm đối tượng nhiễm HCV chỉ ra rằng xơ gan không có ảnh hưởng về mặt lâm sàng đối với sofosbuvir và GS- 331007.

Dược động học của velpatasvir đã được nghiên cứu với một liều duy nhất 100 mg velpatasvir ở bệnh nhân âm tính HCV suy gan vừa và nặng (CPT Class B và C). So với các đối tượng có chức năng gan bình thường (AUCinf) tương đương với bệnh nhân suy gan trung bình và nặng. Dược động học ở những bệnh nhân nhiễm HCV chỉ ra rằng xơ gan (bao gồm cả xơ gan mất bù) có hiệu lực không có ảnh hưởng về mặt lâm sàng về việc sử dụng với velpatasvir (xem phần 4.2).

Trọng lượng cơ thể

Trọng lượng cơ thể không có ý nghĩa ảnh hưởng về lâm sàng với sofosbuvir hoặc velpatasvir về mặt dược động học

Đối với trẻ em.

Dược động học của sofosbuvir, GS-331007 và velpatasvir ở bệnh nhân trẻ em chưa được thiết lập.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Sofosbuvir

Phơi nhiễm với sofosbuvir trong các nghiên cứu với động vật gặm nhấm có thể không được phát hiện có thể do hoạt tính esterase cao và phơi nhiễm với các chất chuyển hóa chính GS-331007 được dùng thay thế để tính toán biên độ phơi nhiễm. Sofosbuvir không có độc tính gen trong các thử nghiệm in vitro và in vivo, bao gồm đột biến gen và nhiễm sắc thể vi khuẩn sử dụng các tế bào lympho ngoại vi trong các thử nghiệm in vivo đối với chuột. Không có tác dụng gây quái thai đã được quan sát trong các thí nghiệm trên chuột và độc tính phát triển thỏ với sofosbuvir.

Sofosbuvir không có ảnh hưởng xấu đến hành vi, sinh sản, hoặc sự phát triển của con cái trong các nghiên cứu với chuột.

Sofosbuvir không phải là một chất gây ung thư trong các nghiên cứu ở chuột 2 năm và GS- 331007 phơi nhiễm thuốc tăng 15 và 9 lần tương ứng so với phơi nhiễm ở người.

Velpatasvir

Velpatasvir không có độc tính gen trong các thử nghiệm in vitro và in vivo, bao gồm đột biến gen và nhiễm sắc thể vi khuẩn sử dụng các tế bào lympho ngoại vi trong các thử nghiệm in vivo đối với chuột.

Velpatasvir không gây ung thư ở chuột nhắt biến đổi gen rasH2 trong 6 tháng và nghiên cứu gây ung thư ở chuột cống 2 năm tại mức phơi nhiễm tương ứng ít nhất 50 lần và 5 lần so với phơi nhiễm ở người.

Velpatasvir không có tác dụng bất lợi trên giao phối và sinh sản. Không có tác dụng gây quái thai đã được quan sát trong các nghiên cứu ở chuột và độc tính phát triển con chuột với velpatasvir tại AUC cao hơn khoảng 31 và 6 lần tương ứng so với phơi nhiễm ở người tại liều được chỉ định. Tuy nhiên, tác dụng gây quái thai có thể được chỉ ra ở thỏ mà sự gia tăng tổng số dị tật nội tạng đã được nhìn thấy sự phơi nhiễm ở động vật AUC lên đến 0,7 lần sự phơi nhiễm của con người ở liều điều trị. Sự liên quan của con người phát hiện này không được biết. Velpatasvir không có ảnh hưởng xấu đến hành vi, sinh sản, hoặc sự phát triển của con cái trong các nghiên cứu với chuột tại AUC xấp xỉ cao hơn 5 lần so với sự phơi nhiễm ở người ở liều điều tri.

Quy cách đóng gói

Hộp 1 lọ x 28 viên.

Điều kiện bảo quản, hạn dùng, tiêu chuẩn chất lượng của thuốc

Bảo quản: Bảo quản không quá 30°C, bảo quản trong bao bì gốc.

Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Tiêu chuẩn chất lượng: TCCS.

Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất thuốc

Mylan Laboratories Limited

F-4 & F-12, MIDC, Malegaon, Tal.Sinnar, Nashik – 422 113, Maharashtra State, Ấn Độ.

Tài liệu tham khảo

Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc MyVelpa. Tải file PDF Tại đây.